癌癥和自身免疫疾病與免疫不良反應(yīng)研究新進(jìn)展

原創(chuàng) GlobalMD 全球醫(yī)生組織

免疫細(xì)胞作用

美國癌癥研究協(xié)會(AACR)和美國國立衛(wèi)生研究院過敏與感染疾病研究所(NIH—NIAID)聯(lián)合主辦了“癌癥和自身免疫疾病與免疫治療不良反應(yīng)研究進(jìn)展”虛擬研討會，重點聚焦免疫療法相關(guān)不良事件(irAE)基礎(chǔ)與臨床研究以及案例解析。

免疫治療及其不良反應(yīng)

該領(lǐng)域是我國臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重點，在疫情期間也是最為活躍的臨床研究課題之一，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫反應(yīng)調(diào)控等都涉及到自身免疫系統(tǒng)對病毒和病毒導(dǎo)致的免疫反應(yīng)，以及治療后相應(yīng)不良反應(yīng)和影響。

與此同時在腫瘤領(lǐng)域，越來越多患者接受細(xì)胞/免疫治療，相關(guān)副作用和療效評估也成為了該臨床診療的關(guān)注和研究重點。

在疾病或治療情形下，身體任何器官都可能遭受免疫系統(tǒng)過度激活所驅(qū)動的炎癥反應(yīng)。這些irAE與傳統(tǒng)療法誘發(fā)的副作用不同。

因此，隨著免疫療法的不斷發(fā)展和拓展應(yīng)用，對irAE潛在機制的認(rèn)識和在不影響抗癌作用前提下如何對其進(jìn)行最佳控制仍是不斷總結(jié)經(jīng)驗和汲取教訓(xùn)的階段。

參加此次虛擬研討會的業(yè)界專家分享了他們在irAE方面最新研究進(jìn)展和臨床經(jīng)驗。虛擬研討會也采取了互動式討論方式，整合在線問題，讓參與者和主講專家“虛擬互動”，啟發(fā)彼此思考和縱深對話交流。

虛擬研討會亮點和核心要點

“眼見為實”：應(yīng)用MRI早期評估風(fēng)濕病

臨床評估風(fēng)濕病重點討論了與免疫檢查點抑制劑有關(guān)的風(fēng)濕病毒性反應(yīng)。演講者介紹了經(jīng)典療法與免疫療法引起風(fēng)濕病之間的區(qū)別，討論了和免疫檢查點封鎖相關(guān)肌炎的嚴(yán)重程度。

NIH專家分享了一項最新研究進(jìn)展，應(yīng)用磁共振成像(MRI)協(xié)助診斷炎性關(guān)節(jié)炎，此類關(guān)節(jié)炎是由于采用免疫檢查點抑制劑治療而誘發(fā)的。

項目負(fù)責(zé)人Dr. Sarthak Gupta指出，MRI能夠幫助醫(yī)生識別侵蝕性疾病風(fēng)險，準(zhǔn)確地對irAEs進(jìn)行分級和指導(dǎo)治療選擇，例如如何暫停治療或何時恢復(fù)檢查點封鎖療法等。

微生物與心肌炎：治療腸道菌群治愈心臟病

最近，癌癥治療格外關(guān)注腸道微生物菌群的研究，多樣化腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)的組成影響和調(diào)節(jié)患者的生存預(yù)后。在研討會上集中介紹了腸道微生物菌群組與心肌炎之間的作用。

心肌炎或心肌炎作為一種罕見的irAE，與應(yīng)用檢查點抑制劑藥物治療密切相關(guān)。盡管發(fā)病率較低，但該并發(fā)癥死亡率高達(dá)50％。

主講專家通過動物模型實驗和臨床研究試驗，初步研究表明應(yīng)用抗生素治療可能為對抗心肌炎（致命性irAE）具有療效。

PEMBROLIZUMAB治療白質(zhì)腦病：靶向免疫檢查點抵抗腦部感染

研討會還關(guān)注了傳染疾病與免疫系統(tǒng)之間相互作用。講者展示研究結(jié)果顯示免疫檢查點的破壞如何增加細(xì)菌感染(如結(jié)核病)風(fēng)險；如何用作病毒感染的治療方法，例如作為John Cunningham病毒(JC病毒)。

JC病毒是一種常見多瘤病毒，在免疫功能低下的個體(癌癥患者)中，感染JC病毒會導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，這是一種毀滅性腦部感染，死亡率很高。此外，幸存者經(jīng)常患有終生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的圖像

NIH-NIAID專家，Dr. Irene Cortese在演講中指出PML發(fā)病率很少，但與免疫治療相關(guān)的PML卻在上升。FDA批準(zhǔn)的17種抗癌藥中幾種免疫抑制劑，均標(biāo)識了黑框【PML警告】。

目前尚無針對PML的有效抗病毒療法，該病唯一有效治療方法是免疫重建。然而，這種治療有危及生命的并發(fā)癥。過度活躍的免疫反應(yīng)稱為免疫重建炎癥綜合癥(IRIS)。因此，這種潛在的致命病毒感染需要尋找新療法。

研究人員在臨床研究中發(fā)現(xiàn)PEMBROLIZUMAB是安全且耐受性良好，患者沒有出現(xiàn)限制治療毒性或有癥狀的IRIS。Dr. Cortese在演講中指出研究表明有必要對用于PML的檢查點抑制劑開展進(jìn)一步臨床研究和案例分析。

可編程的細(xì)菌：利用大腸桿菌作為載體傳遞免疫治療方法

研討會還探討了應(yīng)用非傳統(tǒng)非臨床模型(從土撥鼠到寵物犬)測試免疫療法，包括一種經(jīng)過基因工程改造的細(xì)菌，在腫瘤微環(huán)境中裂解或分解并釋放治療藥物或成分。

研究項目負(fù)責(zé)人是來自哥倫比亞大學(xué)Tal Danino博士，他在演講中展示了在腫瘤組織中細(xì)菌選擇性生長，包括低氧、低pH值，充滿壞死組織的腫瘤微環(huán)境適合于細(xì)菌生長。此外，腫瘤核心區(qū)域免疫監(jiān)控很低，也為細(xì)菌定居提供了“避風(fēng)港”。這種獨特現(xiàn)象使腫瘤靶向不受腫瘤遺傳學(xué)影響。

最近，他們在《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表的一項研究結(jié)果中，報告了使用一種非致病性大腸桿菌菌株創(chuàng)建的一種“細(xì)菌癌療法”，已經(jīng)顯示出抑制CD47，促進(jìn)了腫瘤抗原交叉呈遞和T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

他們通過將細(xì)菌直接注射到腫瘤組織中，在患有皮下淋巴瘤的小鼠中測試了轉(zhuǎn)基因大腸桿菌。細(xì)菌治療導(dǎo)致持久性腫瘤消退并控制了轉(zhuǎn)移。此外，局部注射細(xì)菌也減少了未經(jīng)治療腫瘤的生長，表明這種方法初步臨床效果。

根據(jù)需要，定制個性化“細(xì)菌免疫療法”，包括遞送其他納米抗體或細(xì)胞因子，從而有針對性遞送全身給藥的細(xì)菌免疫療法。

NCI建立包括新冠肺炎、過度免疫進(jìn)展和罕見感染患者的國家生物資源庫

在新冠疫情流行期間，科學(xué)研究仍在繼續(xù)，美國NCI院長Dr. Sharpless說，NCI重點計劃之一是建立國家生物樣本庫，收集有irAE患者的生物疾病樣本和疾病治療數(shù)據(jù)信息，目的是為了更好了解如何預(yù)測、預(yù)防和治療這些副作用。

哈佛大學(xué)附屬丹娜·法伯癌癥中心的David Kozono博士領(lǐng)導(dǎo)了“聯(lián)盟”國家生物樣本庫計劃。在會議上他概述了該生物庫項目設(shè)計規(guī)劃和進(jìn)展。例如確認(rèn)irAE為3級或更高級別在72小時內(nèi)，患者有資格注冊此數(shù)據(jù)庫。在一周內(nèi)患者將接受組織、血液和糞便樣本采集。注冊后收集患者樣本將一直持續(xù)到irAE解決或irAE事件發(fā)生后一年。

Dr. Kozono指出，傳統(tǒng)模式的生物標(biāo)本采集時間安排在腫瘤治療和評估時，而不是irAE發(fā)作時和之后。該生物庫將對患者樣本進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化前瞻性收集，專門研究和解決irAE問題。

NCI院長Dr. Sharpless最后總結(jié)說“在充滿挑戰(zhàn)的時代，持續(xù)性科學(xué)發(fā)展至關(guān)重要，包括在疫情期間，通過虛擬研討會促進(jìn)協(xié)作研究和信息共享，最終推動科學(xué)不斷發(fā)展。

閱讀原文