中山醫院鐘春玖：醫療成果轉化須把握疾病規律，切忌拍腦袋

·隨著分子生物學和蛋白質科學的發展，疾病發生的基本規律似乎被忘記了，醫學研究往往去論文里找A蛋白、B蛋白的差異跟疾病的關聯，但沒有把研究納入到疾病發生的基本規律中。在未來的醫學教育中，要告訴年輕人和學生，用整體的哲學觀念認識和把握疾病的發生規律。

Aβ（β-淀粉樣蛋白）沉積假說在近30年時間里“壟斷”了阿爾茨海默癥（AD）的研究方向，卻導致藥物研發屢戰屢敗。10月30日，復旦大學附屬中山醫院神經內科主任醫師鐘春玖在長三角醫療成果轉化先鋒論壇上表示，在醫療成果轉化中，科學性是最核心的因素，疾病的發生有其基本規律，成果轉化時千萬不能拍腦袋。在未來的醫學教育中，要告訴年輕人和學生，設立研究目標時要明確研究所針對的疾病環境，醫學研究要用整體的哲學觀念認識和把握疾病的發生規律。

屢戰屢敗的阿爾茨海默癥藥物研發

科學性、知識產權保護狀況、稀缺性及創新類型、市場需求、可行性是生物醫藥轉化項目的重要因素。其中，科學性是最核心的因素。疾病的發生有其基本規律，危險因子激活了疾病的關鍵病理損害因子，從而導致病理生理特征和臨床癥狀的產生。

每個疾病的臨床癥狀和病人的病理生理特征并不相同，就像阿爾茨海默癥和帕金森病的臨床表現和病理生理特征是不同的，兩者的關鍵病理損害因子也不一致。“因此首先要證明一個因子是某疾病的關鍵病理損害因子，要證明其是疾病特異性的。如果一個藥物聲稱能治百病，這個藥多半是假的。”鐘春玖表示，其次，要證明一種關鍵病理損害因子確實與這種疾病的危險因子相關。第三，通過實驗模型復現人類疾病的核心病理生理特征。

阿爾茨海默癥是一個嚴重影響中老年人群健康的重大疾病，中國約有983萬患者，預計到2050年將有2765萬患者。這是一種由多危險因子驅動發生、形成兩個生物學階段的復雜疾病：在神經退變前期，以Aβ為主要特征；在神經退變期，除Aβ沉積外，以神經纖維纏結、腦萎縮等神經退行性病變為顯著特征。

復旦大學附屬中山醫院神經內科主任醫師鐘春玖。

在疾病定義中，Aβ是阿爾茨海默癥是目前條件下最早可檢測且不可缺少的生物學標志物。上世紀90年代初，英國皇家科學院院士、英國倫敦大學學院約翰·哈迪在《科學》雜志上提出阿爾茲海默病發病的“淀粉樣蛋白級聯假說”后，迅速統治了整個阿爾茨海默癥的研究。“在美國有那么二三十年時間，如果你不提Aβ，你就拿不到AD的基金支持。但他們研究AD時，忘記了這個疾病的發病規律，Aβ假說有三個重大科學問題沒人回答。”

鐘春玖從世紀之交開始研究AD。當時在他的實驗中，小鼠滿腦子都是Aβ沉積，但直到小鼠去世也沒有出現人類AD的神經退變特征，這就是問題之一。除此之外，Aβ沉積是通過什么機制引發神經退變的？APP/PS1/PS2（AD遺傳基因）突變出生即有，為什么要到30-40年后才出現腦Aβ沉積，再過10-20年才出現神經退變和臨床表現？

“在這個漫長的過程中，到底發生了什么，沒人能回答。簡言之，就是關鍵病理損害因子沒有找到。”但由于AD市場巨大，西方政府和大醫藥公司無一不投入重金研發。Aβ作為AD藥物研發靶標遭遇了“屢戰屢敗、血流不止”的研究困境。鐘春玖說，一家國際大型藥企曾表示，從2005年到2015年的10年間投入了90億美元做研究。這些錢后來全部打了水漂，AD新藥研發成本也急劇飆升。

以整體的哲學觀念把握疾病發生規律

20余年前，鐘春玖開始懷疑，Aβ可能并非AD的關鍵病理損害因子。認識到Aβ的動物模型不能復制人類疾病后，他開始探索其他可能。后來發現所有AD病例都存在腦葡萄糖代謝，并且腦葡萄糖代謝在AD癥狀發生十幾年前就已經產生。AD患者的腦葡萄糖代謝存在活性顯著下降的三種關鍵酶，這三種酶存在于三條染色體上，但都擁有一個共同的輔酶，即TDP（焦磷酸硫胺素）。

鐘春玖在論壇上介紹其研究時表示，團隊通過臨床病人和小組模型證明TDP下降是導致腦葡萄糖代謝紊亂的原因，并發現Aβ過多、糖尿病、炎癥可以誘發TPK（硫胺素焦磷酸激酶-1）抑制，繼而導致TDP的減少、Aβ的沉積、腦萎縮等神經退變，TPK/TDP是AD的一個關鍵致病因素，從而實現了對TPK/TDP作為AD關鍵病因學因子和治療靶標的全鏈條概念驗證。后來，他們利用一款上世紀50年代合成的藥物開展實驗，2022年3月拿到國家三期臨床批準。

鐘春玖認為，阿爾茨海默癥的新藥研發經驗和教訓，值得被復雜疾病特別是神經退行性疾病的轉化研究借鑒。“生物醫藥價值的判斷一定要有量化指標，創投在醫療成果轉化時千萬不能拍腦袋。”

在轉化合作中，合作伙伴的選擇也至關重要。“做事要先做人，一個項目再好，如果合作伙伴沒有格局，沒有社會責任，甚至沒有底線，那么這個項目十有八九成功不了。”除此之外，科學家創業者必須要有規范和法制意識，創業項目起步時，就要聘請法律專業人士把關。要注重溝通技巧，科學研究、商業化及科普領域的語言體系存在差異，要避免“雞同鴨講”的溝通障礙，同時向投資人提示風險，讓他們做好充足思想準備。

“今年我給學生上課時也在做科普教育，隨著分子生物學和蛋白質科學的發展，疾病發生的基本規律似乎被忘記了，醫學研究往往去論文里找A蛋白、B蛋白的差異跟疾病的關聯，但沒有把研究納入到疾病發生的基本規律中，所以往往能看到有的研究者一輩子發了幾百篇文章，很多人有二三十個研究方向。”

鐘春玖說，在未來的醫學教育中，要告訴年輕人和學生，設立研究目標時要明確研究所針對的疾病環境，是針對危險因子，還是病理生理特征。要用整體的哲學觀念來打基礎，認識和把握疾病的發生規律。這是他在30多年的研究中積累下來的最有價值的東西。