從“差點腰斬”到千億美元“神藥”：曲妥珠單抗的故事

·成就這個傳奇的是無數“聰明人”，不僅僅是科學家，還包括管理者、營銷人員等等。“科學的每一次重大突破都至少需要一個夢想家……這個項目多次因為受到質疑而差點夭折，然而總有人能精準解決問題，讓它最終能成功。”

“世界上最著名的‘溝’位于倫敦的地鐵和站臺之間。”當2019年拉斯克獎得主、瑞金醫院前沿治療研究中心教授邁克爾·謝帕德（Michael Shepard）在2025年上海國際生物技術與醫藥研討會上用這個比喻開場時，他指的是醫學領域一個更深層的困境——基礎研究與臨床應用之間的巨大斷裂。

這個斷裂每天都在上演：科學家在實驗室里做出突破性發現，卻不知道如何將其轉化為救命的藥物；公司對商業前景不看好，于是投資流向了更穩妥的項目。無數本該造福患者的想法，最終沒能成功“上車”。如何才能跨越這道鴻溝？

曲妥珠單抗是首個被臨床證明能治療實體腫瘤的單克隆抗體，也是首個被臨床證明能基于特定生物標志物靶向治療的癌癥藥物。作為該藥的重要研發者之一，謝帕德在演講中講述了這款藥物是如何從科學的巧合開始，歷經磨難，數次來到被“腰斬”的邊緣，然而最終改變了癌癥治療的版圖，為超過三百萬名乳腺癌患者帶來了新生，成為銷售超過千億美元的“神藥”。

微弱的信號

正常細胞的生長和分裂受到精密調控，如同汽車的油門和剎車。而致癌基因就像一個被卡住的油門，它會持續發出“加速生長”的錯誤信號，導致細胞瘋狂增殖，最終形成腫瘤。上世紀80年代初，著名生物學家羅伯特·溫伯格在老鼠的神經膠質瘤中發現了一種新的致癌基因，并將其命名為“NEU”。

“當他（溫伯格）發現它的時候，并沒有下一步的思路。”謝帕德回憶道。

當時，溫伯格對NEU感到困惑，因為它與當時已知的著名致癌基因RAS截然不同。RAS如同一盞“信號燈”，能夠在細胞內部直接指揮細胞增長。而NEU是一種不具備細胞內結構的跨膜蛋白，像一根“天線”一樣插在細胞膜上。在當時，沒有證據表明跨膜蛋白能夠將正常細胞轉化成癌細胞。

溫伯格與當時的新興生物技術公司基因泰克（Genentech）分享了數據。在基因泰克的實驗室里，科學家阿特·萊文森和阿克塞爾·烏爾里希在研究另一種名為EGF受體（一種與細胞生長相關的跨膜蛋白）時，“一位科學家發現細胞集落發出了一種微弱的信號……不像EGF受體一樣強烈，但不可忽視。”

科學家在培養皿中培養的細胞會形成一個個可見的細胞群，即“集落”。為了找到目標蛋白質（如EGF受體），他們會使用一種帶標記的“探針”，如果完全匹配，則會發出強烈的信號。而這個不被重視的“微弱信號”，引起了烏爾里希的好奇。

經過深入研究后他發現，這是一種全新的、與它同源的受體，他將其命名為HER2（人類表皮生長因子受體2），它的主要工作就是接收外界信號，比如生長因子的信號。隨后的研究證明，當細胞表面的HER2數量過多時（即過度表達），細胞就會癌變。后來，科學家們通過基因測序發現，HER2與NEU的序列高度相似，可以認為是一種蛋白。

幾乎同時，謝帕德自己的實驗室正在研究腫瘤細胞如何逃脫免疫系統的追殺。他們發現，三分之二的腫瘤細胞對腫瘤壞死因子（TNF，一種免疫蛋白）產生了抗性。最終他們發現，腫瘤細胞分泌過量的生長因子，這些因子刺激了包括HER2在內的受體，從而幫助癌細胞躲避免疫系統。

更關鍵的是，謝帕德的團隊證明了，使用針對HER2受體的單克隆抗體，不僅可以逆轉腫瘤細胞的癌變表型，還能讓這些細胞重新變得容易被免疫細胞和TNF殺死。

“單克隆抗體”可以理解為一種精準制導的生物導彈，它能特異性地識別并結合細胞表面的特定目標（如HER2）。在當時，“抗體可以逆轉致癌基因的這一概念，在很多人看來相當牽強，” 謝帕德坦言，“但是數據很樂觀。”

“理性的選擇是終止項目”

1984年至1987年，理論框架已經基本建立。科學家們看到了方向：用針對HER2的抗體來治療HER2過度表達的乳腺癌。盡管科學前景誘人，但將這一發現轉化為藥物的道路卻充滿了荊棘。

首先是商業上的巨大障礙。研究人員發現，HER2過度表達主要見于約25%的乳腺癌患者中。在當時，這意味著全美每年只有大約一萬名潛在患者。在制藥業眼中，這是一個典型的“孤兒適應證”，即罕見病。

“沒有人知道如何賺錢，即使擁有一種很好的藥物，市場上也沒有錢賺。” 謝帕德說，商業部門的評估是：“風險很高、回報很低，理性的選擇顯然是終止這個項目。”

其次是科學上的質疑，沒有人試過用抗體直接“治療”一個致癌基因。謝帕德回憶道，當時基因泰克邀請了很多專家一起開會評估，一位來自麻省理工學院的學者提出，實體瘤會向外分泌大量液體，形成一股“外流”，抗體這種大分子藥物根本無法“逆流而上”進入腫瘤核心。這個問題讓項目幾乎走到了懸崖邊緣。

面對這一局面，基因泰克的獨特文化和一群執著的科學家挽救了一切。“基因泰克專注于高度創新和改變世界的產品，否則就沒有繼續的必要。”謝帕德說。

公司管理層決定驗證這個假設。他們提出了一個要求：用放射性碘-131標記抗體，證明它能夠定位到過度表達HER2的人類腫瘤。為此，公司投入了300萬美元。在上世紀80年代末，這是一筆巨資。而且，如果實驗失敗，這筆錢就打了水漂。

謝帕德團隊來到了加州大學洛杉磯分校，帶著小鼠抗體在醫院地下室完成了標記過程。醫生將標記的抗體注射進患者體內，科學家們拿著X光成像設備，持續追蹤抗體的位置。24小時、48小時、72小時……標記的抗體確實在腫瘤中積累了。

“我們對管理層提出的問題交出了滿意的答案。”謝帕德說。有了這個成果，基因泰克同意繼續推進項目，團隊設計了人源化抗體，即用人類抗體的框架取代小鼠抗體以減少在人體中的免疫反應。這個抗體最終成為了曲妥珠單抗（赫賽汀）。

拯救生命的價值

即使藥物顯示出療效，商業上的“孤兒藥”魔咒依然存在。直到一項關鍵的二期臨床試驗數據出爐，才徹底改變了游戲規則。數據顯示，接受曲妥珠單抗治療的HER2高表達晚期乳腺癌患者，其生存時間顯著延長。

面對這款能“拯救生命”的藥物，基因泰克的營銷團隊提出了一個顛覆性的商業模式：基于價值的定價。謝帕德回憶道：“他們需要明白什么是拯救生命的價值……我們為該抗體定價每年125,000美元。”

這一在當時看來是天價的定價引發了巨大爭議，但開創了一種全新的定價邏輯：藥物的價值不應取決于其生產成本，而應取決于它為患者和社會帶來的價值——生命的延續、家庭的完整。這一模式后來被整個制藥行業廣泛采用。

更重要的是，曲妥珠單抗的成功，催生了一個全新的醫學概念——個性化醫療。它的使用前提是，患者必須先進行HER2檢測，只有檢測結果為陽性的患者，才能從治療中獲益。這徹底改變了過去“一刀切”的治療模式。

“（它）引領了以生物標志物為核心的藥物發現、開發及最終得到認證，即我們現在常常提到的個性化醫療。”謝帕德說。

1998年，曲妥珠單抗獲得FDA認證，成為首個被臨床證明能治療實體腫瘤的單克隆抗體，也是首個被臨床證明能基于特定生物標志物靶向治療的癌癥藥物。近30年來，它已經拯救了超過300萬名乳腺癌患者的生命，總收入超過3000億美元。故事還在繼續。

謝帕德說，成就這個傳奇的是無數“聰明人”，不僅僅是科學家，還包括管理者、營銷人員等等。“科學的每一次重大突破都至少需要一個夢想家……這個項目多次因為受到質疑而差點夭折，然而總有人能精準解決問題，讓它最終能成功。”他說。