靶向藥后新藥研發路在何方？馬大為院士：向神農嘗百草借智慧

從“神農嘗百草”到傳統藥物再到現代藥物，這種基于經驗觀察和整體效果的藥物發現范式，在人類藥物發展史上貢獻了半壁江山，不應在靶向藥時代被完全遺忘。

過去30年里，以精準調控疾病靶點為研發原則的靶向藥為很多病人帶來了曙光，也成為制藥產業資源投入的焦點。然而，新的靶點發現緩慢，復雜疾病又往往涉及多靶點的相互作用，這些都導致新藥越來越難開發。

在靶向藥出現之前，改變人類歷史的藥物都不是實驗室里精心設計出來的產品——阿司匹林來自柳樹皮，青霉素源于一株被污染的霉菌，而黃花蒿最終被證實能治療瘧疾。當單靶點藥物研發模式遭遇瓶頸時，從天然產物中尋找新藥的“經驗主義”路線能否在現代科學的指導下煥發新生？

在10月29日舉行的2025上海國際生物技術與醫藥研討會（BIO-FORUM）開幕式上，中國科學院院士、有機化學家馬大為在演講中指出，在聚焦“打靶”的精準醫療之外，回歸并升級一種更古老的藥物發現范式，或許能為我們帶來意想不到的突破。

單靶點藥物的輝煌與瓶頸

“現在大家都在研究靶向藥，其主要目標就是要先找到一個‘靶’，再做出一個化合物出來去臨床驗證。”馬大為說。這種模式之所以成為過去三十年藥物研發主流，是因為它建立在對疾病發生機制的深刻理解之上。

從分子生物學的角度看，許多疾病都可以追溯到某個特定蛋白質的功能失常。以腫瘤為例，癌細胞的無限增殖往往源于某些促進細胞分裂的蛋白激酶過度激活。這些激酶像是細胞內的“開關“，當它們被異常激活后，就會源源不斷地向細胞核發送“分裂“指令，最終導致腫瘤形成。

如果能找到一種藥物分子，它能夠像一把精確的“鑰匙”一樣，特異性地插入激酶這個“鎖”中，阻斷其活性，就能斬斷促進癌細胞分裂的信號鏈條。這種針對性強、作用機制明確的方法論具有天然的優勢：既能確保臨床療效，也便于監管部門評估藥物的安全性和有效性——人們能夠清晰地解釋這種藥物為什么能治療特定疾病。

馬大為說，這套理論框架在20世紀90年代至21世紀初獲得了輝煌的臨床驗證。作為第一批靶向藥，《我不是藥神》中的“格列衛”（伊馬替尼）對慢性髓性白血病患者的治療效果顯著：患者5年生存率從不足30%躍升至90%以上。在其之后，赫賽汀、易瑞沙等一大批靶向藥相繼上市，為肺癌、乳腺癌患者帶來了前所未有的希望。這些成功案例強有力地證明了單靶點藥物的可行性，也激發了全球制藥企業的投資熱潮。

然而，輝煌之下，瓶頸已然顯現。“我們做靶向藥，目前的最大問題就是它的瓶頸已經到了——靶點有限，”馬大為坦言，“不到700多個（靶點），那么多公司都在為幾個同樣靶點努力，最后導致我們做創新藥也內卷。”

發現藥物靶點是一個漫長的科學探索過程，這導致靶點的數量并不能滿足需求。馬大為在激酶抑制劑藥物開發中做了很多重要工作。他說，500多種激酶中，能成為靶點的只有二十幾個，“還有很多激酶的功能不太清楚。”

“神農嘗百草”的啟示

雖然尋找靶點的思路清晰精確，但許多疾病可能要比想象的復雜，它們的起因可能不是單一靶點的失控，而是多個分子通路的協同失調。比如糖尿病、心血管疾病、阿爾茨海默病等復雜疾病，其病理基礎涉及多個器官和多條信號通路的紊亂。

在這種情況下，想要明確所有因素和機制來對疾病進行精準的控制，其難度可想而知。

馬大為說，在靶向藥出現之前，藥物研發更多依賴于“表型篩選”，即直接在細胞或動物模型上觀察一個化合物能否改善疾病癥狀，而不必預先知道它的具體作用靶點。這種模式的靈感源頭往往來自大自然中的天然產物。

“比較早的例子是阿司匹林，就是柳樹里面的水楊酸衍生物成藥。”馬大為介紹，而中國對世界藥物史的最大貢獻之一——青蒿素的發現，更是這一模式的典范。“青蒿的乙醚提取物100%能夠抑制鼠瘧，這就是屠呦呦教授獲獎的主要依據，是通過動物模型篩出來的藥。”

馬大為認為，從“神農嘗百草”到傳統藥物再到現代藥物，這種基于經驗觀察和整體效果的藥物發現范式，在人類藥物發展史上貢獻了半壁江山，不應在靶向藥時代被完全遺忘。

科學化的“經驗主義”

回歸“經驗主義”絕不意味著倒退回傳統醫學的模糊與不確定。馬大為強調，這是在現代科學技術，尤其是有機合成化學、分析化學和現代藥理學指導下的全新路徑。他清晰地提出了中藥或天然藥物現代化的三個可能途徑。

首先是單分子路線，如果天然產物中的有效成分是一個單分子，就應像青蒿素一樣，將其分離、鑒定、系統研究、工程改造，最終開發成藥效更好、副作用更小的現代藥物。

其次是復合物路線，如果療效來自多分子協同作用，就必須用現代化學方法將所有成分鑒定清楚、實現精確定量，建立嚴格的質量控制體系。然后，用嚴謹的雙盲對照臨床試驗證明其確切療效，而非像很多傳統藥物那樣籠統地宣稱“治感冒、頭痛、發熱”。

最后，現代藥物的研發思路是從普遍疾病規律到特殊病人個體，而傳統藥物中“一人一方”的模式則能夠形成很好的個性化醫療補充，但難以規模化和產業化。

馬大為介紹了他的團隊對著名的劇毒植物“斷腸草”（鉤吻）的研究工作。這種植物在民間被少量用于鎮痛，顯示出潛在的藥用價值，但其劇毒也令人望而卻步。其活性與毒性均來自其中的生物堿。

“如果有一個很系統地對它的結構活性和結構毒性的關系研究，就可能找到一個活性還好，同時毒性又降低很多的藥，”馬大為說。他的團隊在新的合成路線基礎上，合成了超過100個類似物，進行了系統的“構效-構毒關系”研究。

“我們現在真的找到一些化合物，活性還是保持很高的，”馬大為說，新分子的鎮痛活性比對照藥加巴噴丁高出上萬倍，而毒性卻比天然產物降低了數百倍，幾乎沒有安全問題。他透露，針對癌痛和神經性疼痛的臨床前研究即將啟動。