這種“肥胖基因”竟能降低患心血管疾病風險

·他們的身體能更有效地將膳食脂肪從血液中清理出去，并更容易將這些脂肪儲存在身體的“肥肉”中，而不是在血管中循環，從而降低了患心血管疾病的風險。

肥胖通常被認為是高血壓、高血脂（血脂異常）和心血管疾病的主要推手。體重增加會直接導致代謝紊亂，從而增加患病風險。然而，近日一項研究卻指出，一種能夠導致肥胖的基因突變同時也能保護心血管功能，讓人“胖并健康著”。

該研究于10月16日發表在《自然·醫學》（Nature Medicine）雜志上，作者是來自英國劍橋大學等機構的研究團隊。通過對迄今最大規模的黑皮質素-4受體（MC4R）基因缺陷患者隊列的分析，研究人員發現這種導致嚴重肥胖的基因突變對患者的心血管代謝指標起到了保護作用。

在以往的認知中，控制體重的基因如果出現問題，理應帶來一系列負面健康后果。然而，肥胖并非都產生于相同的原因，某些罕見的遺傳因素除了導致肥胖以外，還可能造成意想不到的后果。

“肥胖通常與一系列代謝疾病風險的增加有關，但其中的具體機制仍不完全清楚。大腦中的黑皮質素-4受體（MC4R）在調節體重方面起著關鍵作用，但它對人類脂質代謝的影響此前并不明確。”作者們在論文中寫道。

這項研究綜合分析了來自“肥胖遺傳學研究”（GOOS）隊列的7719名嚴重早發性肥胖兒童，以及英國生物樣本庫（UK Biobank）中超過33萬人的數據。研究人員在GOOS隊列中識別出316名攜帶MC4R功能喪失性突變的探路者及其家庭成員。

基因是包含遺傳信息的DNA片段，而基因突變則意味著這些信息發生了改變。MC4R基因就像一個位于大腦中調節食欲和能量消耗的“總開關”。當這個基因發生“功能喪失性突變”時，好比開關失靈，導致大腦持續發出饑餓信號，從而引發難以控制的食欲和嚴重的肥胖。

然而，在校正了肥胖程度（體重指數，BMI）后，研究人員驚奇地發現，與對照組相比，攜帶MC4R缺陷基因的成年人，其總膽固醇、低密度脂蛋白（“壞膽固醇”）和甘油三酯的水平更低。

這一發現在更大規模的英國生物樣本庫人群中也得到了驗證。在同等體重水平下，攜帶MC4R功能喪失性變異的個體的血脂水平更健康，患心血管疾病的風險也更低。

為了探究其背后的生理機制，研究團隊進行了一項高脂餐挑戰實驗。他們發現，與體重相當的對照組相比，MC4R缺陷患者在吃下高脂肪食物后，他們血液中富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的清除速度更快。這意味著他們的身體能更有效地將膳食脂肪從血液中清理出去，并更容易將這些脂肪儲存在身體的“肥肉”中，而不是在血管中循環，從而降低了患心血管疾病的風險。

研究人員推測，這種看似矛盾的現象，根源在于MC4R信號通路的雙重作用。這個位于大腦中的受體不僅控制食欲，還通過自主神經系統（特別是交感神經系統）向肝臟和脂肪組織等外周器官發送信號。當MC4R功能受損時，一方面導致肥胖，另一方面卻可能模擬了身體處于“營養不足”狀態下的信號，啟動了一套保護性程序：例如，肝臟會加速清除血液中的“壞膽固醇”，以確保細胞能獲取關鍵的脂質分子。

“我們的研究表明，中樞MC4R信號是連接體重變化與脂質代謝變化的重要機制，”作者們總結道，“這一發現為降低患心血管疾病風險提供了新的潛在治療思路。”

這項研究不僅加深了我們對肥胖與心血管疾病關系的理解，更揭示了一個全新的、獨立于體重控制的代謝調控通路。未來或許能開發出無需依賴減肥就能有效降低患心血管疾病風險的新型藥物。

參考文獻：

Zorn, S., Bounds, R., Williamson, A. et al. Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03976-1