這種物質可以抗衰老？長壽藥的基礎被發現了？ | 科學世界·視點

熱量限制

1917年3月23日，兩位美國科學家托馬斯·奧斯本（Thomas Osborne）和拉斐特·門德爾（Lafayette Mendel）在《科學》（Science）雜志發表了一篇重要的論文，主題是大鼠的壽命。

托馬斯·奧斯本（后排右四）和拉斐特·門德爾（后排右三）與教職員工和學生們，攝于 1899 年。

他們的實驗發現，未受干擾并獲得充足食物的大鼠平均壽命約為2年。只有29%的大鼠壽命超過24個月，總樣本量為91只的大鼠中最長壽個體活到了34個月。他們進而報道了另一項實驗結果，其中4只大鼠在其前半生被限制了食物攝入。這種食物限制起始于大鼠的1月齡，持續時間在6～17個月不等。

食物限制期間，大鼠的生長受到了顯著阻礙。在食物限制期結束后，這些大鼠重返自由飲食，大約4～5個月后它們被誘導繁殖。首先令人驚訝的是，盡管它們跟雄性大鼠配對的年齡被認為已經超過了正常情況下大鼠的繁殖年齡，但它們全都繁殖成功，隨后在6～12個月內產下了3～6窩的幼崽。然而更引人注目的是，這些大鼠的壽命都在26～32個月之間。

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實際上，食物限制時間最長的2只大鼠（分別為17和13個月）壽命最長（32個月）。他們的論文以這樣的陳述結尾：“……似乎生命早期的生長阻滯延長了它們的整體壽命。”據我所知，這是首次通過實驗證明減少食物攝入會對壽命產生影響，這一現象如今被稱作“熱量限制”（caloric restriction）。很榮幸，在他們進行開創性研究103年之后，我的熱量限制研究被授予奧斯本和門德爾獎。

吃還是不吃？

盡管這是對食物限制影響壽命的首次證實，但它很少被認可。可能因為實驗的樣本量小，而且大鼠僅在生命的部分時間里食物攝入受到限制。

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在20世紀30年代，康奈爾大學的科學家克萊夫·麥凱（Clive McKay）開展了許多更大規模和更全面的實驗。他的研究確證了限制大鼠的食物攝入確實會大大延長它們的壽命。換算到人類的情形，類似于我們的平均壽命從約75歲延長到110歲，我們的最長壽命從約120歲延長到180歲左右。

現在已經有成千上萬的研究證實了這一現象，除了少數一些特殊情況，幾乎在所有被試驗的物種身上都有效。少數的例外似乎是家蠅和一些品系的近交系小鼠、果蠅和線蟲。那么，如果這一現象已經為人類所知近百年，并且確實有效，那么為什么沒有每個人都在這樣做？尤其是，現代人類對延長壽命和抵抗衰老的興趣越來越濃。熱量限制的主要問題在于，它要求你攝入更少，而且是少得多的食物。在現代社會中，進餐已經成為一種社交活動，而不僅僅是一種營養攝入活動，這使得限制食物攝入執行起來極其困難。當老板邀請你參加一個重要的飯局，或者你的同事都在吃生日蛋糕時，你該怎么回應？你是否會婉言謝絕，因為你打算活得更久？

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此外，如果不吃美食，生活將會變得相當無聊——這讓我想起衰老研究領域的一個老笑話：熱量限制不一定會讓你活得更久，但一定會讓你覺得更久。

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藥物干預？

這使得人們希望找到能夠模擬熱量限制的藥物——即那些能產生熱量限制的效應又無需真正減少食物攝入的藥物。起初，人們試圖找出熱量受限的動物和未受限的動物之間發生的變化。但這并不是很成功，因為在熱量限制的情況下會發生許多變化。因此，很難將熱量限制導致的對壽命產生影響的變化與不相關的變化進行分離。近年來，人們開始對化合物——任何化合物，無論它們是否與熱量限制有關——進行篩選，希望找到能讓“我們”活得更久的東西。我特意給“我們”加上引號，因為我們永遠無法在人類身上進行這些探索性的測試。我們必須先在其他生物身上進行驗證。小鼠或大鼠是理想的選擇。

事實上，美國目前正進行著這樣的測試，稱為“干預測試項目”（Intervention Testing Program，ITP）。然而問題在于，在小鼠身上測試化合物非常昂貴，而且確證結果也需要很長時間，因為未經干預的小鼠壽命大約為2.5年，預期壽命更長的小鼠可能平均壽命為3～3.5年，最長壽的個體可能4歲時仍然活著。

盡管如此，干預測試項目已經發現了一些似乎有效的藥物，其中最著名的是雷帕霉素（rapamycin）。已經有不少人開始超適應證（即超出藥品說明書中所列的適應證）服用這個藥，希望它能在人類身上發揮作用。

試藥對象？

抗衰老藥物研發瓶頸的解決方案是在壽命較短的生物上測試這些藥物。果蠅（Drosophila）和線蟲（C. elegans）已經成為主要選擇，因為我們對這兩個物種的生物學知識了如指掌，對它們的培養也有成千上萬人年（man-year）的經驗。美國一家公司（Ora iomedical）已經啟動一個計劃，在線蟲中篩選一百多萬種化合物以尋找能延長壽命的化合物。支持這一方法的基本論據是，已知能夠延長小鼠壽命的化合物（例如雷帕霉素）中有75%也對線蟲有效。但是，這個論點存在一個基本的邏輯缺陷：給定B的情況下A的概率，不同于給定A的情況下B的概率。換句話說，已知對小鼠有效的藥物也對線蟲有效的概率（75%），與已知對線蟲有效的藥物也對小鼠有效的概率是不同的。

理解這種差異的一個好辦法是，想象一下“小時候吃米飯”和“成為運動員，代表中國參加奧運會并拿到金牌”之間的關系。中國的奧運會金牌得主在小時候吃米飯的概率可能接近100%，然而，給孩子吃米飯并不會使他們成為金牌得主。據估計，反向轉換——首先在線蟲身上證實可以延長壽命的藥物，隨后被證明也能延長小鼠壽命——的概率低于2%。幾年前的一篇綜述論文顯示，已知能夠延長線蟲壽命的38種化合物中，沒有一種能夠延長小鼠的壽命！

抗衰老藥物的問題解決了？

然而，2024年12月18日，著名學術期刊《自然》(Nature）上連續發表的兩篇關于長壽藥物的論文，引發了一些轟動。這兩篇論文采用的是最初的方法，即尋找在熱量限制期間發生變化的因素，然后檢測這些因素是否會對未受熱量限制的動物產生影響。

論文的通訊作者之一是來自廈門大學的林圣彩教授。他的研究團隊對受熱量限制的小鼠進行代謝組學篩選后，發現了一種改變了的化合物，是一種叫做石膽酸（lithocholic acid，LCA）的膽汁酸衍生物。實際上，早在2012年就有一篇論文表明石膽酸能延長酵母的壽命。林教授和他的同事們證實了石膽酸也能延長線蟲和果蠅的壽命。在小鼠身上，石膽酸還對其奔跑能力和抓握力有提升和恢復的作用，而這些能力通常會隨著年齡的增長而下降。

石膽酸的化學結構

他們進一步的研究表明，作用機制是石膽酸激活了一種名為AMPK的蛋白質，因為當在所有3種動物模型中敲除AMPK時，石膽酸的作用就會完全喪失或大大減弱。同一期雜志的另一篇論文詳細闡明了這些代謝相關影響。已經有衰老研究領域的權威人士評論指出，這是一項重大進展。

激活的AMPK

那么就是這樣了嗎？抗衰老藥物的問題解決了？這是未來長壽藥物的基礎嗎？在你為這項重大進展歡欣鼓舞之前，有一件很重要的事，那就是請注意論文中有一點幾乎沒有人提到，而且在論文的摘要中也沒有提及。這個關鍵的點是，他們在小鼠身上測試了石膽酸，但它實際上并沒有延長小鼠的壽命。因此，盡管論文聲稱“……石膽酸本身就可以帶來抗衰老的益處……”，但它沒有帶來的益處之一就是延長小鼠的壽命。它可能并不是未來人類長壽藥物的基礎。

本文摘編自《科學世界》雜志2024年第2期，約翰·斯彼克曼（John Speakman）撰文，張麗娜翻譯，文章內容略有刪改。

新媒體編輯 | 周濛