紅斑狼瘡研究新突破：浙大團(tuán)隊(duì)科研成果為精準(zhǔn)診療提供重要理論依據(jù)

9月13日，浙江大學(xué)微信公眾號(hào)公布了一項(xiàng)最新科研成果，宣布浙大團(tuán)隊(duì)在紅斑狼瘡研究領(lǐng)域迎來新突破。

文章稱，9月10日，由浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院等單位合作完成一項(xiàng)題為“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究論文在Nature發(fā)表。該研究首次證實(shí)人類PLD4缺陷可導(dǎo)致SLE并闡明了其致病機(jī)制，為SLE的精準(zhǔn)診療提供了重要理論依據(jù)。

公開資料顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，簡稱狼瘡）是一種常見的慢性自身免疫疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明確。

文章表示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡不管是在臨床癥狀還是遺傳機(jī)制，都存在很大的個(gè)體化差異。這對認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制構(gòu)成了極大挑戰(zhàn)。目前，科學(xué)界已陸續(xù)鑒定30余種由單個(gè)基因突變導(dǎo)致的狼瘡。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，單基因狼瘡可以為深入了解SLE的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)靶向治療策略提供重要信息。

通過全外顯子組測序，研究人員鑒定到5例狼瘡腎炎患者存在PLD4基因突變。PLD4突變屬于隱性遺傳，患者的兩個(gè)PLD4等位基因都有突變，而患者父母僅為PLD4突變基因的攜帶者，沒有發(fā)病。該項(xiàng)研究首次證實(shí)了人類PLD4缺陷與狼瘡的關(guān)系。

PLD4缺失致使pDCs、B細(xì)胞持續(xù)活化TLR7/9信號(hào)通路，引發(fā)自身免疫。浙江大學(xué) 圖

PLD4在樹突狀細(xì)胞，B細(xì)胞和單核細(xì)胞中高表達(dá)，它們編碼一種“單鏈核酸外切酶”的蛋白。這種蛋白就像一把剪刀，切割降解出現(xiàn)在細(xì)胞溶酶體內(nèi)的單鏈核酸。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：PLD4缺陷患者的PLD4蛋白活性顯著降低，就像剪刀“鈍”了一樣，這一變化介導(dǎo)了過度免疫反應(yīng)的發(fā)生：在這類患者的樹突狀細(xì)胞中，TLR7/TLR9信號(hào)通路及其下游I型干擾素的免疫響應(yīng)明顯增強(qiáng)，并伴隨多種炎癥因子表達(dá)水平升高。

為什么僅一個(gè)PLD4基因的突變就能引發(fā)機(jī)體的長期炎癥？為了回答這一問題，浙大研究團(tuán)隊(duì)從臨床轉(zhuǎn)到小鼠實(shí)驗(yàn)，摸清從基因突變到臨床癥狀的每一步。也就是PLD4缺失在SLE中的致病機(jī)制。

PLD4蛋白下游有兩個(gè)蛋白TLR7和TLR9，它們參與了細(xì)胞中重要的免疫信號(hào)通路——I型干擾素信號(hào)通路。具體來說，TLR7和TLR9的角色是單鏈核酸的探測器，如果PLD4功能失活，未被降解的單鏈核酸就會(huì)累積起來，被TLR7和TLR9發(fā)現(xiàn)。過多的單鏈核酸對細(xì)胞來說是危險(xiǎn)因素，它們有可能是外源的細(xì)菌或者病毒帶入的，也有可能是從細(xì)胞核‘漏’出來的。當(dāng)TLR7/TLR9感知探測到這些沒有被降解的單鏈核酸，它們會(huì)向信號(hào)通路下游的分子傳遞“警報(bào)”，引導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素等細(xì)胞因子，引發(fā)了一系列強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

文章介紹，研究還進(jìn)一步回答了為什么PLD4缺陷的狼瘡患者的炎癥往往發(fā)生于腎臟。這與TLR7和TLR9處于重要的免疫信號(hào)通路有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Pld4缺陷小鼠表現(xiàn)出典型的狼瘡樣表型，其中腎臟是PLD4缺陷后受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。這些小鼠的腎臟中不僅實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，還伴有大量免疫細(xì)胞的出現(xiàn)，尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）及漿細(xì)胞（PCs）的顯著增多。它們進(jìn)一步招募了更多的免疫細(xì)胞，引發(fā)了持續(xù)的炎癥與自身抗體的產(chǎn)生。

研究顯示，PLD4缺陷的患者和小鼠，都有I型干擾素信號(hào)通路過度激活的現(xiàn)象。這提示可以使用一種已知的免疫抑制劑對這類患者對癥治療。研究團(tuán)隊(duì)采用JAK抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對PLD4缺陷小鼠進(jìn)行干預(yù)。在小鼠身上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)它可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產(chǎn)生及組織炎癥等癥狀。此外，巴瑞替尼還在患者來源的炎癥細(xì)胞中有效抑制了I型干擾素通路的過度激活，為攜帶PLD4突變的SLE患者提供了潛在的精準(zhǔn)治療策略。

單基因突變導(dǎo)致的狼瘡屬于罕見病。對于罕見病的鑒定與治療，最終是為常見病診療提供新的啟發(fā)。這項(xiàng)研究不僅拓展了對SLE遺傳背景的理解，也為未來開展基于基因分型的個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。