AI首次實(shí)現(xiàn)抗生素“從頭設(shè)計(jì)”，或開(kāi)啟第二個(gè)抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”

·他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)生成式AI框架，首次實(shí)現(xiàn)了抗生素的“從頭設(shè)計(jì)”。

8月14日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）刊登了來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）詹姆斯·柯林斯（James Collins）團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)生成式AI框架，首次實(shí)現(xiàn)了抗生素的“從頭設(shè)計(jì)”（de novo design），即完全由AI創(chuàng)造出自然界中不存在的、具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子。其中兩個(gè)先導(dǎo)化合物在動(dòng)物模型中成功殺滅了兩種“超級(jí)細(xì)菌”。

1940 年代，青霉素的工業(yè)化讓第一次真正意義上的抗菌化療成為現(xiàn)實(shí)。隨后的20 年中，制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并投入應(yīng)用了幾十種具有新化學(xué)骨架的抗生素，成就了抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”。而在那之后，人類幾乎再?zèng)]有找到新的抗生素，而細(xì)菌卻在不斷“進(jìn)化”，其耐藥性問(wèn)題已被世界衛(wèi)生組織列為十大公共健康威脅之一。據(jù)估算，每年全球有近 500 萬(wàn)人死于耐藥菌感染。

“多重耐藥菌危機(jī)是當(dāng)今世界面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一，我們迫切需要結(jié)構(gòu)上完全創(chuàng)新的抗生素。”上述研究作者、MIT醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)教授詹姆斯·柯林斯在發(fā)布會(huì)中表示。

在攻克抗菌藥物耐藥性的“戰(zhàn)役”中，人工智能（AI）技術(shù)被寄予厚望，用于從海量化合物庫(kù)中篩選潛在藥物，甚至設(shè)計(jì)全新的抗生素。

“我們的工作展示了AI在藥物設(shè)計(jì)方面的強(qiáng)大能力，它使我們能夠探索以前無(wú)法企及的、更廣闊的化學(xué)空間。”該團(tuán)隊(duì)表示，AI技術(shù)可能帶來(lái)抗生素發(fā)現(xiàn)的“第二個(gè)黃金時(shí)代”。

這項(xiàng)研究采取了兩種互補(bǔ)的AI設(shè)計(jì)策略。第一種是“基于片段的定向設(shè)計(jì)”，研究人員以革蘭氏陰性菌淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）為靶點(diǎn)。他們首先利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型從超過(guò)一億個(gè)化學(xué)片段中篩選出具有抗菌活性的潛力片段，并鎖定了一個(gè)名為F1的核心結(jié)構(gòu)。隨后，他們利用兩種生成式AI算法，像搭積木一樣圍繞F1片段“生長(zhǎng)”出約700萬(wàn)個(gè)全新的完整分子。

經(jīng)過(guò)多輪計(jì)算篩選和化學(xué)合成驗(yàn)證，一個(gè)名為NG1的化合物脫穎而出。實(shí)驗(yàn)證明，NG1不僅在體外能高效殺滅耐藥淋病奈瑟菌，在小鼠感染模型中也展現(xiàn)出顯著的治療效果。更重要的是，它的作用機(jī)制是全新的——通過(guò)靶向一個(gè)名為L(zhǎng)ptA的蛋白，干擾細(xì)菌外膜的合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

第二種策略是“無(wú)約束的自由生成”。研究團(tuán)隊(duì)以“臭名昭著”的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）為靶點(diǎn)，讓生成式AI在遵循基本化學(xué)規(guī)則的前提下自由創(chuàng)造分子，共生成了超過(guò)2900萬(wàn)個(gè)化合物。

通過(guò)與前述類似的篩選流程，團(tuán)隊(duì)最終合成了22個(gè)候選分子進(jìn)行測(cè)試，其中6個(gè)表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性。最優(yōu)秀的候選者被命名為DN1，它在小鼠MRSA皮膚感染模型中成功清除了細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)，這類分子同樣通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞膜發(fā)揮作用，但其影響范圍更廣，不局限于單一靶點(diǎn)蛋白。

“我們特意避開(kāi)任何看起來(lái)像現(xiàn)有抗生素的分子，希望從根本上用一種不同的方式來(lái)應(yīng)對(duì)耐藥性危機(jī)，”該論文的第一作者阿爾蒂·克里希南（Aarti Krishnan）說(shuō)，“通過(guò)進(jìn)入未被充分探索的化學(xué)空間，我們的目標(biāo)是揭示全新的作用機(jī)制。”

這兩個(gè)先導(dǎo)化合物NG1和DN1的成功，初步驗(yàn)證了生成式AI在抗生素設(shè)計(jì)領(lǐng)域的巨大潛力。目前，研究團(tuán)隊(duì)正與非營(yíng)利組織Phare Bio合作，對(duì)這兩個(gè)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和臨床前開(kāi)發(fā)，并計(jì)劃將該AI平臺(tái)應(yīng)用于結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌等其他重要病原體的藥物發(fā)現(xiàn)。

據(jù)悉，柯林斯團(tuán)隊(duì)在該研究之前就多次對(duì)外宣布利用AI智能發(fā)現(xiàn)新的抗菌分子。2020年2月，他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)從超過(guò)1億種化合物中找到了Halicin（原本是一種糖尿病研究候選藥），對(duì)包括耐藥結(jié)核在內(nèi)的多種耐藥菌表現(xiàn)出強(qiáng)殺菌力。2023年5月，該團(tuán)隊(duì)宣布通過(guò)AI篩選得到了一種特定窄譜抗生素Abaucin，對(duì)革蘭氏陰性耐藥菌有效。目前，這兩種藥物分子尚處于臨床前研究階段。

參考文獻(xiàn)：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4

https://news.mit.edu/2025/using-generative-ai-researchers-design-compounds-kill-drug-resistant-bacteria-0814