Nature Chemical Engineer| 筆跡預警帕金森：一支軟磁筆開啟神經疾病診斷新路徑

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引言：帕金森病診斷的挑戰與創新解決方案

帕金森病（PD）是一種隨時間推移逐漸加重的神經系統運動障礙，其診斷面臨的主要挑戰在于高誤診率，主要是因為帕金森病的癥狀，特別是早期癥狀，與風濕病、抑郁癥、強迫性遲緩癥和心因性帕金森綜合征等多種疾病存在重疊。此外，帕金森病的典型運動癥狀（如震顫、運動遲緩、僵硬）通常在腦部多巴胺能神經元大量損傷后才出現。在運動癥狀出現之前，患者可能經歷數年的非運動性前驅癥狀，例如嗅覺喪失、快速眼動睡眠行為障礙、便秘以及抑郁/焦慮，這些癥狀的非特異性也增加了早期診斷的難度。

帕金森病的標準診斷主要基于臨床判斷，這些評估本質上具有主觀性，并且可能因臨床醫生的經驗和解讀而存在顯著差異。目前沒有決定性的檢測金標準（例如血液檢測）能夠在疾病早期給出明確的診斷。

隨著計算機科學與神經科學的發展，AI越來越多被用于PD診斷的輔助分析，如手寫圖形分析、語音分析、步態檢測、多模態融合等。AI輔助形成決策支持平臺，將運動、語音、影像等多維數據納入預測模型，實現客觀化、量化的診斷。盡管AI在帕金森病診斷中展現出巨大潛力，但仍面臨一些挑戰，包括對大規模標注數據集的需求、模型可解釋性有限以及在臨床實踐中推廣的難度等。近期，一項發表在《Nature Chemical Engineering》上的研究開發了一種裝有磁性墨水的“神經診斷筆”，將書寫運動轉化為電信號，借助神經網絡模型實現輔助診斷。該筆在16名受試者（3位PD患者）的小規模試驗中，將帕金森患者與健康人的書寫特征區分開來，準確率超過95%。該設備有望在大量人群和資源有限的環境中實現早期、低成本和準確的帕金森病診斷。

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診斷筆的設計與工作原理

圖1展示了診斷筆的整體設計和工作機制。筆尖由柔性硅膠材料制成，內嵌微米級磁性顆粒（magnetoelastic tip），筆芯則裝有含納米級磁性顆粒的鐵磁流體墨水。當筆尖受到書寫壓力時，磁彈性材料產生形變，導致墨水內部的納米磁粒移動，這一變化在筆身的線圈中產生電壓。圖1b的有限元模擬顯示了筆尖周圍的磁場分布。實驗觀察到：在無外加磁場時（圖1g左），墨水表面平整流動；而筆尖靠近外部磁場時（圖1g右），墨水表面產生了典型的羅森斯維格（Rosensweig）不穩定性峰狀結構。換言之，這一設計能夠靈敏地將常見的書寫動作轉化為可測量的電信號供后續AI分析。

 圖1：診斷筆的整體設計和工作機制 

診斷筆的工作機制精妙地融合了磁彈性筆尖的磁彈性效應和鐵磁流體墨水的動態運動，從而將手寫過程中產生的細微運動癥狀轉換為可分析的傳感信號。當用戶在書寫時施加壓力，磁彈性筆尖會發生形變，這種形變直接導致了磁通量的變化。與此同時，筆筒內的鐵磁流體墨水在磁彈性筆尖產生的垂直磁場中發生動態運動。這兩種效應——磁通量變化和鐵磁流體運動——共同作用，根據法拉第電磁感應定律，在線圈中產生可檢測的電壓信號。

臨床驗證：個性化手寫分析與AI輔助診斷

為進一步探索其在臨床場景中的潛力，研究團隊進行了試點臨床驗證，招募了一個由16名個體組成的隊列，其中包括3名帕金森病患者和13名健康參與者。圖4a展示了一名帕金森病患者使用診斷筆進行任務1（繪制連續波浪線）的場景。手寫作為最常見的日常活動之一，是個人認知、動覺和感知運動能力復雜互動的產物（圖4b）。圖4b描繪了正常手寫信號是認知、動覺和感知運動能力復雜相互作用的結果。然而，對于PD患者而言，書寫過程變得異常困難。圖4c展示了模擬手部震顫的手寫信號，其中震顫影響的信號顯示出額外的次峰（Minor peak）。

對于健康參與者，圖4d和4e分別展示了健康參與者在表面書寫（d）和空中書寫（e）三種手寫任務中的代表性電流信號，其中行代表任務類型（波浪線、螺旋線、書寫字母），列代表不同參與者。

此外，研究發現可以從書寫信號中提取定量手寫參數，圖4f比較了不同參與者的峰峰值電流值和書寫時間，其差異可以由書寫經驗差異和個體運動執行差異等因素來解釋。

圖4g展示了一名帕金森病患者手寫任務的兩個電流信號周期，其中虛線框突出顯示了書寫過程中額外的次峰（Minor peak）。次峰（Minor peak）是PD患者手寫信號的典型異常表現。為了進一步對PD患者和健康參與者進行個性化手寫分析，圖4h展示了從相同個體執行的相同任務中提取的歸一化峰值電流值和書寫持續時間，用于區分帕金森病患者和健康參與者。

最后，研究團隊用神經網絡輔助區分PD患者和健康個體的手寫信號。圖4i描繪了使用一維卷積神經網絡（1D CNN）模型進行帕金森病診斷的個性化手寫分析流程，從手寫信號輸入到最終診斷的整個過程。圖4j比較了不同機器學習模型的測試準確率和F1分數。研究結果顯示，1D CNN模型提供了最佳的準確率和F1分數。圖4k展示了使用1D CNN模型對測試數據集進行分類時，按類別劃分的精確率。這些結果表明，診斷筆結合神經網絡驅動的手寫分析流程，在診斷PD方面具有巨大潛力。

 圖4：基于神經網絡的個性化手寫分析輔助PD診斷的試點人體研究 

展望：優勢、局限性與未來發展

該診斷筆與傳統微觀書寫測量方法的顯著區別在于，它專注于捕捉書寫過程中表現出的運動癥狀，而非僅僅是最終的書寫痕跡。這種方法直接關聯PD的運動癥狀，避免了傳統筆跡分析可能存在的偏見，提供了更側重于癥狀的評估。其“低成本、用戶友好、隱私保護、自供電、廣泛可及”等優勢，降低了PD診斷的經濟、技術和地域門檻。

當然該研究也存在一定局限性：目前的試點臨床研究樣本量有限，深度學習模型在小樣本上訓練，可能存在過擬合風險，未來的研究需要納入更多樣化、更大樣本量的PD患者群體，以進一步驗證診斷筆生成的筆跡信號作為數字生物標志物的有效性，并對照適當的臨床標準進行驗證，以確保臨床相關性。另外，當前研究主要側重于“診斷”而非“疾病分期或進展評估”，未來的研究方向（如納入不同疾病階段患者進行縱向評估）期待將該技術從單純的“診斷工具”演變為一個能夠支持PD“全周期管理”的平臺。

▼參考文獻

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撰文 | 張玉冰

編輯 | 王可豪

審核 | 醫工學人理事會