諾獎(jiǎng)得主大衛(wèi)·貝克：AI設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)承諾解決人類(lèi)社會(huì)新問(wèn)題

·“假如你想預(yù)測(cè)某個(gè)化合物是否會(huì)通過(guò)臨床試驗(yàn)，那么需要化合物、數(shù)十萬(wàn)次試驗(yàn)，并確切地知道每個(gè)試驗(yàn)中發(fā)生的情況，這樣可以訓(xùn)練一個(gè)非常有效的模型。我們顯然沒(méi)有這些數(shù)據(jù)。”

蛋白質(zhì)由20種簡(jiǎn)單的氨基酸經(jīng)過(guò)排列組合拼接而成，一條氨基酸序列包含它能形成蛋白質(zhì)的所有結(jié)構(gòu)和活性信息。一條氨基酸序列可以自發(fā)折疊成唯一的三維結(jié)構(gòu)，然后在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮特定的功能——有的可以結(jié)合DNA，控制基因的開(kāi)關(guān)；有的可以識(shí)別病原體，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年10月9日，美國(guó)華盛頓特區(qū)，美國(guó)生物化學(xué)家、2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主戴維·貝克拿著一個(gè)設(shè)計(jì)好的蛋白質(zhì)納米粒子模型。視覺(jué)中國(guó) 資料圖

1993年，2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主之一美國(guó)華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）開(kāi)始開(kāi)發(fā)名為Rosetta的軟件，以解開(kāi)蛋白質(zhì)折疊之謎。同時(shí)，貝克也開(kāi)始挑戰(zhàn)“從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)”。相比預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從頭設(shè)計(jì)一個(gè)蛋白質(zhì)要求科學(xué)家們能根據(jù)一個(gè)具有特定形狀的蛋白，倒推出其DNA序列。2003年，大衛(wèi)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了第一個(gè)原本并不存在于自然界中的蛋白質(zhì)，命名為T(mén)op7。雖然這個(gè)蛋白質(zhì)折疊成了他們理想的模樣，但不具有任何功能。

貝克現(xiàn)在是華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所（Institute for Protein Design）的主任，他與他人共同創(chuàng)立了21家公司，其中最著名的是Xaira Therapeutics——獲得了超過(guò)10億美元的支持，將他實(shí)驗(yàn)室的研究轉(zhuǎn)化為藥物。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年10月18日，貝克在接受生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints采訪時(shí)談到從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的重要性：“蛋白質(zhì)可以執(zhí)行一系列驚人的功能，經(jīng)過(guò)數(shù)百萬(wàn)年或數(shù)十億年的進(jìn)化來(lái)解決問(wèn)題。今天出現(xiàn)了新的問(wèn)題。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，我們的壽命更長(zhǎng)，因此出現(xiàn)了新的疾病。新的大流行病毒隨時(shí)有可能出現(xiàn)。醫(yī)學(xué)之外，人類(lèi)正在使地球變暖并產(chǎn)生污染。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的承諾是能夠設(shè)計(jì)出解決當(dāng)前問(wèn)題的新蛋白質(zhì)，以及自然界中的蛋白質(zhì)自然選擇過(guò)程中的相關(guān)問(wèn)題。”

據(jù)《科學(xué)》（Science）雜志10月16日?qǐng)?bào)道，AI設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)可以改變醫(yī)學(xué)和技術(shù)——新工具已經(jīng)使研究人員能夠生產(chǎn)出用于疫苗和癌癥治療的設(shè)計(jì)蛋白、人工污染消除酶和能夠促進(jìn)礦物質(zhì)生長(zhǎng)的分子組件。例如2020年，新冠肺炎暴發(fā)后不久，華盛頓大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)了附著在SARS-CoV-2刺突蛋白特定部分的蛋白質(zhì)，并阻止病毒穿透人體細(xì)胞。識(shí)別刺突蛋白的這一部分使他們能夠設(shè)計(jì)一種疫苗，該疫苗將關(guān)鍵蛋白質(zhì)部分的數(shù)十個(gè)拷貝排列在蛋白質(zhì)核心周?chē)杂?xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別和滅活SARS-CoV-2上的相同結(jié)構(gòu)。在成功進(jìn)行人體試驗(yàn)后，這種名為SKYCovione的疫苗去年被批準(zhǔn)在韓國(guó)和英國(guó)使用，盡管由于疫情的減少，其生產(chǎn)已被擱置。華盛頓大學(xué)的研究人員正在研究其他疫苗，包括一種廣譜流感疫苗，可能消除對(duì)年度加強(qiáng)針的需求，以及一種針對(duì)呼吸道合胞病毒的疫苗，呼吸道合胞菌病毒是嬰兒和老年人的主要?dú)⑹帧?/p>

當(dāng)被問(wèn)及對(duì)AI優(yōu)化化合物的方法持樂(lè)觀態(tài)度還是懷疑態(tài)度時(shí)，貝克說(shuō)，“假如你想預(yù)測(cè)某個(gè)化合物是否會(huì)通過(guò)臨床試驗(yàn)，那么需要化合物、數(shù)十萬(wàn)次試驗(yàn)，并確切地知道每個(gè)試驗(yàn)中發(fā)生的情況，這樣可以訓(xùn)練一個(gè)非常有效的模型。我們顯然沒(méi)有這些數(shù)據(jù)。”他認(rèn)為有兩條發(fā)展的道路：“第一種是識(shí)別可能獲得長(zhǎng)期成功的代替物，然后優(yōu)化它們，作為結(jié)構(gòu)代替物，比如以一定量的表面疏水性為目標(biāo)。第二種是生成相關(guān)的數(shù)據(jù)集。地球上沒(méi)有任何實(shí)體可以進(jìn)行十萬(wàn)次臨床試驗(yàn)并收集數(shù)據(jù)。大型制藥公司有很多關(guān)于不同化合物在藥物開(kāi)發(fā)流程中失敗的內(nèi)部數(shù)據(jù)。有趣的是，一些公司正在利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這是否成功將取決于數(shù)據(jù)集的廣泛程度。”

參考資料：

1.https://endpts.com/nobel-winner-david-baker-on-ai-in-biology-and-protein-design/

2.https://www.science.org/content/article/ai-designer-proteins-could-transform-medicine-and-materials