解密神經元：鈣通透性AMPA受體在特征選擇性中的核心角色

我們的大腦中包含興奮性的神經元和抑制性的中間神經元，許多研究表明，皮層的興奮性神經元能夠對特定的外界刺激進行選擇性的編碼（例如視覺皮層興奮性神經元響應不同角度的光柵刺激等），但是抑制性的中間神經元，例如PV神經元，則不具有較高的選擇性，這是為什么呢？

為了揭示這個問題，約翰霍普金斯大學的Richard Huganir課題組近日于Nature雜志發表文章《Calcium-permeable AMPA receptors govern PV neuron feature selectivity》，綜合應用基因編輯，電生理記錄，鈣成像等技術，發現了鈣通透性AMPA受體在這個過程中起到的重要作用。

圖1 GluA2在PV中間神經元中的表達改變了小鼠視覺皮層L2/3的方向選擇性

首先，作者發現在多種物種中都具有一個保守的現象，即PV 神經元的GRIA2基因（編碼鈣不通透AMPA受體的重要亞基GluA2的基因）的mRNA水平均比其他神經元低。那么這種基因表達上的差異是不是就是影響PV神經元編碼選擇性的重要因素呢？作者構建了cre dependent敲入GluA2的小鼠品系，結果發現其鈣通透性AMPA受體的亞基GluA1的表達明顯下降，利用電生理記錄也發現了AMPA受體的整合指數上升，說明PV神經元上的AMPA受體通透性類似于其他椎體神經元。之后記錄小鼠視覺皮層的神經元的方向選擇性，結果發現，椎體神經元的選擇性最高，而敲入GluA2后的PV神經元方向選擇性相較于對照組的PV神經元明顯增強。

圖2 L2/3 PV中間神經元中稀疏的GluA2表達增加了它們的方向選擇性和方向

之后，作者又在小鼠視覺皮層2/3層稀疏過表達GluA2或其鈣通透性突變體GluA2Q，結果發現過表達GluA2的小鼠PV神經元的方向選擇性出現顯著的上升，但是過表達鈣通透性突變體的小鼠的PV神經元則未發現類似的現象，這說明這種方向選擇性的增加是由于PV神經元自身的性質導致的。

圖3 GluA2敲除導致興奮性神經元選擇性的降低

之后作者為了證明GluA2的決定性作用，采用了Gria2基因敲除的小鼠進行視覺皮層興奮性椎體神經元的方向選擇性檢測，結果發現，敲除Gria2后也導致了興奮性神經元的方向選擇性的明顯降低，進一步說明了鈣通透性AMPA受體在降低神經元選擇性上的重要作用。

圖4 GluA2表達后海馬PV中間神經元的空間編碼能力增強

之后，作者又利用虛擬現實技術結合海馬腦區的鈣成像對海馬的PV神經元進行記錄，結果發現，與對照組相比，過表達GluA2的PV神經元空間選擇性增強，空間編碼能力增強。

圖5 CP-AMPAR敲除對選擇性的影響的數學模型

最后，作者假設了相應的數學模型來解釋這一現象。首先，根據反饋抑制模型，興奮性的椎體神經元投射給PV神經元，而椎體神經元對PV神經元的投射是有方向選擇性的。作者給出三個假設：

1）CP-AMPAR影響PV神經元的內在興奮性，但是當模型中提高PV神經元的內在興奮性后，只是對所有刺激的響應增強，但是并沒有提高其選擇性。

2）AMPA電流的內向整流性質。結果發現CP-AMPAR的內向整流性質在強刺激響應時有效地減弱了興奮性傳遞，與弱刺激響應相比，這一特性在廣泛條件下都有效。

3）LTD（長時程抑制）的影響，當模型中引入了夸大的LTD時，這種機制優先削弱那些在PV神經元中引發弱響應的興奮性神經元的突觸。這一過程減少了對非優選刺激的響應，相對優選刺激的響應則保持不變。因此增加了PV神經元的選擇性。

綜上所述，CP-AMPAR影響PV神經元選擇性的原因可能是AMPA電流的內在整流性質和LTD的參與。

總結

本文發現了興奮性椎體神經元和PV神經元的選擇性區別是由于其分別高表達不同的鈣通透性的AMPA受體導致的，并利用過表達和敲除的實驗證明了該結論。之后作者通過數學模型發現，單獨提高PV神經元的內在興奮性無法解釋選擇性的增加，反而會降低選擇性。

進一步地，模型展示了內向整流AMPAR的去除如何減弱興奮性傳遞，特別是在強刺激下。增強的LTD則優先削弱那些引發PV神經元弱反應的突觸，進而提升對優選刺激的選擇性。

本文強調了CP-AMPAR在突觸可塑性和選擇性調節中的重要作用，提供了對神經元功能及其在視覺信息處理中的角色的深入理解。