默沙東K藥獲批第40個適應證：一線治療子宮內膜癌

·默沙東新聞稿稱，Keytruda是目前第一個也是唯一一個獲FDA批準與化療聯合治療原發性晚期獲復發性子宮內膜癌成人患者的抗PD-1療法，無論錯配修復狀態如何。此次獲批亦是Keytruda斬獲的第三個子宮內膜癌適應證，在美國的第40個適應證。

當地時間2024年6月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗（商品名：Keytruda）與化療藥卡鉑和紫杉醇聯用，隨后單藥治療，用于原發性晚期或復發性子宮內膜癌成人患者。

默沙東新聞稿稱，Keytruda是目前第一個也是唯一一個獲FDA批準與化療聯合治療原發性晚期獲復發性子宮內膜癌成人患者的抗PD-1療法，無論錯配修復狀態如何。錯配修復（Mismatch Repair，MMR）是指在含有錯配堿基的DNA分子中，使核苷酸序列恢復正常的修復方式，是子宮內膜癌的臨床常用檢測標志物之一。

據了解，此次獲批是Keytruda斬獲的第三個子宮內膜癌適應證，在美國的第40個適應證。自2014年首次獲得FDA批準治療晚期黑色素瘤以來，Keytruda已經獲得FDA批準治療至少16種癌癥類型，以及不限癌種的適應證。

據FDA消息，此次批準主要基于一項III期臨床試驗（KEYNOTE-868/NRG-GY018）結果。該試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入組810例晚期或復發性子宮內膜癌患者。試驗包括基于錯配修復狀態的兩個獨立隊列：222例錯配修復缺陷（dMMR）隊列患者，和588例錯配修復完善（pMMR）隊列患者。患者被隨機（1：1）分配接受Keytruda聯合化療（卡鉑和紫杉醇）接續Keytruda單藥治療，或接受安慰劑聯合化療后接續安慰劑單藥治療。

試驗的主要療效終點為無進展生存期（PFS），即從隨機分組開始到第一次腫瘤進展或死亡的時間。在dMMR隊列中，Keytruda聯合療法組未達到中位PFS，安慰劑組的中位PFS為6.5個月，兩者具顯著統計學差異。在pMMR隊列中，Keytruda聯合療法組的中位PFS為11.1個月，安慰劑組為8.5個月，兩者具統計學差異。試驗中，Keytruda聯合療法組與治療相關的不良反應通常與既往報告的試驗結果相似，但患者的皮疹發生率較高。

Keytruda是跨國藥企默沙東（MRK.US）開發的PD-1抑制劑，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，釋放PD-1信號通路介導的免疫反應抑制，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞，增強人體免疫系統發現和消滅癌細胞的能力。默沙東2023年財報顯示，Keytruda在2023年的銷售額為250億美元，成功登頂全球“藥王”。

子宮內膜癌是目前少數發病率和死亡率都在上升的惡性疾病之一。有數據顯示，到2040年，它將成為第三大流行癌癥和導致女性死亡的第四大癌癥。與許多其他實體瘤不同，過去4年，患有子宮內膜癌的女性生存率沒有改善。

子宮內膜癌的標準一線化療是紫杉醇加卡鉑。使用免疫檢查點抑制劑（如Keytruda單藥治療和dostarlimab-gxly）作為二線及以后治療的療效已被確定，適用于具有高度微衛星不穩定性（MSI-H）的dMMR子宮內膜癌患者。微衛星（microsatellite，MS）指細胞基因組中以少數幾個核苷酸（多為 1-6個）為單位串聯重復的DNA序列，機體在正常狀態下，微衛星的長度和排序保持不變，并且穩定遺傳，而腫瘤細胞的微衛星因DNA復制過程中出現錯配修復機制失靈，導致微衛星重復片段增加或減少，稱為微衛星不穩定性（MicroSatellite Instability，MSI）。

此前，Keytruda已有兩項子宮內膜癌適應證獲FDA批準。基于KEYNOTE-775試驗，Keytruda獲批與VEGF酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（lenvatinib）聯合，用于治療晚期子宮內膜癌患者，患者經測試確定為pMMR，或非微衛星高度不穩定（MSI-H）并先前接受過全身治療后疾病進展，無法接受手術或放射治療。基于KEYNOTE-158試驗，Keytruda獲批單藥治療經測試確定為MSI-H或dMMR的晚期子宮內膜癌患者，這些患者在先前的全身治療后出現疾病進展，且不適合進行手術或放射治療。

Keytruda的專利將于2028年到期，屆時“藥王”之位或將遭受沖擊。默沙東一直在挖掘Keytruda與其他療法相結合的潛力，并且不斷開拓其他腫瘤業務。在2024年摩根大通醫療健康大會（JPM 2024）上，默沙東首席執行官Rob Davis公開表示，“現階段討論的焦點無疑是Keytruda和2028，不過我們越來越不再關注2028年，這只是一個年份而已。”