AI踏入人類基因組領(lǐng)域，遺傳病攻克迎來新希望

自 2007 年科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn) CRISPR-Cas 系統(tǒng)在細(xì)菌中的自然免疫機(jī)制以來，CRISPR 基因編輯技術(shù)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)最受矚目的科學(xué)突破之一，給遺傳病的治療、疾病模型的構(gòu)建以及生物農(nóng)業(yè)技術(shù)的發(fā)展帶來了深遠(yuǎn)的影響，為生命科學(xué)研究提供了前所未有的編輯靈活性和精確性。

近年來人工智能（AI）領(lǐng)域的快速發(fā)展，有望解除受到自然進(jìn)化限制的基因編輯器，這對(duì)于開發(fā)出適應(yīng)性更強(qiáng)、靈活度更高的基因編輯技術(shù)具有重要的指導(dǎo)意義。

2024 年 4 月 22 日，AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)公司 Profluent 發(fā)布了 OpenCRISPRTM 計(jì)劃，推出了首個(gè)開源的人工智能生成基因編輯器——OpenCRISPR-1。該基因編輯器完全由人工智能從頭設(shè)計(jì)，并首次成功地開展了人類基因組精確編輯。

關(guān)于 OpenCRISPR-1 的具體介紹被 Profluent 公司以預(yù)印文本形式發(fā)表于 bioRxiv 上，論文題目為 Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences。

研究內(nèi)容

研究團(tuán)隊(duì)以人類 HEK293T 細(xì)胞系為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄟ^質(zhì)粒遞送 OpenCRISPR-1 至細(xì)胞，以此完成多種基因組靶點(diǎn)編輯。隨后檢測(cè)脫靶效率，發(fā)現(xiàn) OpenCRISPR-1 表現(xiàn)出與 SpCas9 相當(dāng)?shù)幕蚓庉嬓屎透叩奶禺愋浴?/p>

需要指出的是 SpCas9 為目前使用最為廣泛的基因編輯器，OpenCRISPR-1 由 Cas9 樣蛋白和 gRNA 組成，該 Cas9 樣蛋白的氨基酸序列與 SpCas9 相比有 400 個(gè)突變，上述結(jié)果表明 OpenCRISPR-1 的確具有可行性。

圖片來源：bioRxiv 官網(wǎng)

此外，當(dāng) OpenCRISPR-1 與 AI 生成的脫氨酶結(jié)合時(shí)，能夠發(fā)揮堿基編輯的功能，即在一組目標(biāo)位點(diǎn)顯示出穩(wěn)健的 A-to-G 編輯。

目前 OpenCRISPR-1 是 Profluent 公司推出的第一個(gè)基因編輯技術(shù)版本，該技術(shù)開源，不僅免費(fèi)用于科學(xué)研究，也能夠免費(fèi)用于商業(yè)用途。Profluent 公司鼓勵(lì)科研工作者們使用及測(cè)試 OpenCRISPR-1，從而幫助迭代和推進(jìn) OpenCRISPRTM 計(jì)劃。

綜上所述，OpenCRISPR-1 為提高基因編輯療法效率、降低基因編輯療法費(fèi)用奠定了基礎(chǔ)，有助于攻克目前臨床上無法治愈的遺傳病。當(dāng)然，盡管基于 AI 生成的基因編輯器潛力巨大，但是它們還需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步證明安全性和有效性，因此 OpenCRISPR-1 在短期內(nèi)影響醫(yī)藥領(lǐng)域格局的可能性較小。

展望

誠如上文提到，CRISPR 技術(shù)的發(fā)展是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的里程碑，它不僅開辟了基因編輯的新紀(jì)元，也為生物醫(yī)藥研究和應(yīng)用帶來了諸多可能。

例如近日空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院實(shí)施的多基因豬-腦死亡受者異種腎移植手術(shù)廣受關(guān)注。研究人員將一只多基因編輯豬的腎臟移植至一位腦死亡受者體內(nèi)。標(biāo)志著我國通過基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)異種移植的重大突破。

此外，CRISPR-Cas9 技術(shù)能夠精確編輯特定的遺傳缺陷，實(shí)現(xiàn)疾病相關(guān)基因的修復(fù)或功能性調(diào)控，為遺傳病患者帶來生存的曙光。例如，針對(duì) β-地中海貧血和鐮狀細(xì)胞貧血等血液疾病的基因治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

當(dāng)然，CRISPR 技術(shù)盡管具有革命性的潛力，但其應(yīng)用也伴隨著風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，包括：

①脫靶效應(yīng)：編輯工具可能會(huì)錯(cuò)誤地識(shí)別并切割非目標(biāo) DNA 序列，可能導(dǎo)致意外的基因突變；

② 遺傳物質(zhì)的非預(yù)期變化：即使在目標(biāo)位點(diǎn)成功編輯，也可能引發(fā)復(fù)雜的基因交互作用，導(dǎo)致無法預(yù)測(cè)的后果；

③ 倫理和社會(huì)問題：涉及人類胚胎編輯的應(yīng)用，可能引起廣泛的倫理和社會(huì)擔(dān)憂。

然而可以預(yù)見的是，隨著 CRISPR 技術(shù)的進(jìn)一步研究和創(chuàng)新，將不斷地拓寬科學(xué)家們對(duì)生命科學(xué)的認(rèn)知和應(yīng)用能力，為患者及其家庭帶來福祉！

參考文獻(xiàn)：

[1] Pacesa M, Pelea O, Jinek M. Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies. Cell. 2024;187(5):1076-1100. doi:10.1016/j.cell.2024.01.042

[2] Jeffrey A et al. Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.590591v1