“不治之癥”出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)，哥大發(fā)現(xiàn)額顳葉癡呆治療新靶點(diǎn)

額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征，早期會出現(xiàn)性格改變，變得暴躁易怒，固執(zhí)淡漠和抑郁；逐漸出現(xiàn)行為異常，包括舉止不當(dāng)、反應(yīng)遲鈍、健忘失語、把任何東西都放入口中試探、詞匯貧乏和片段妄想等癥狀。發(fā)病高峰為 60 歲，多為女性，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無較好的治療藥物，只能通過藥物或認(rèn)知訓(xùn)練等方式來延緩疾病的發(fā)展。大約有一半的患者腦中各個區(qū)域都會出現(xiàn)大面積的高度磷酸化 Tau 蛋白（hyperphosphorylated tau，p-tau）的沉積現(xiàn)象。且大約有一半患者具有家族病史，在這些患者中有 10%-30% 攜帶了 MAPT 基因（編碼 Tau 蛋白）常染色體顯性突變。

近日，哥倫比亞大學(xué)病理與細(xì)胞學(xué)系 Gunnar Hargus 研究團(tuán)隊(duì)在 Cell stem cell 期刊上發(fā)表了題為 Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons 的研究論文，通過分析攜帶有 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，結(jié)合多能干細(xì)胞誘導(dǎo)和細(xì)胞移植等手段，發(fā)現(xiàn)攜帶 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經(jīng)元往往會存在線粒體功能障礙，并且神經(jīng)元中的骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）存在著免疫調(diào)節(jié)作用，可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

MAPT-N279K 是一種常見的 MAPT 基因突變，通常會導(dǎo)致更多的 4R Tau 生成并堆積在前腦和后腦的神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中。攜帶有 MAPT-N279K 突變的患者早在 43 歲左右便能在大腦黑質(zhì)（substantia nigra，SN）區(qū)域觀察到早期癥狀，同時(shí)患者也會出現(xiàn)一些帕金森樣的行為障礙。同時(shí)，黑質(zhì)也是所有類型的額顳葉癡呆的一個常見病變區(qū)域，因此研究團(tuán)隊(duì)選擇了黑質(zhì)作為研究對象（圖1）。他們發(fā)現(xiàn)病人的黑質(zhì)無論是面積還是所含神經(jīng)元數(shù)量，都遠(yuǎn)小于正常人，同時(shí)出現(xiàn)大量神經(jīng)纏結(jié)和小膠質(zhì)細(xì)胞增生。

圖1 額顳葉癡呆患者腦黑質(zhì)區(qū)域神經(jīng)元缺失和小膠質(zhì)細(xì)胞增生

通過對額顳葉癡呆患者腦黑質(zhì)神經(jīng)元的單細(xì)胞測序分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相較于正常人，額顳葉癡呆患者腦中差異表達(dá)的基因功能主要集中在與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的一些功能通路，以及一些炎癥和氧化磷酸化功能通路上。為進(jìn)一步探究患者神經(jīng)元與正常神經(jīng)元的不同，研究團(tuán)隊(duì)利用人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（human iPSC）構(gòu)建了 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)突變后的神經(jīng)元相較于正常神經(jīng)元基礎(chǔ)呼吸、ATP 產(chǎn)生能力和最大呼吸能力等均有顯著提高，這說明 MAPT-N279K 突變使得神經(jīng)元的氧化磷酸化增強(qiáng)。

結(jié)合此前的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)在 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系也檢測到了炎癥相關(guān)基因 C3，SPARC 和 SPP1（即骨橋蛋白，Osteopontin，OPN）的上調(diào)表達(dá)，然而僅有 OPN 受到活性氧（能夠促進(jìn)促炎反應(yīng)的發(fā)生）的調(diào)控，說明 OPN 是活性氧調(diào)節(jié)神經(jīng)元促炎反應(yīng)的下游基因。并且 OPN 這種促炎因子能夠引起小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，使得包含 TNF，MITF，GPNMB 和 CXCR4 等相關(guān)因子表達(dá)量上調(diào)。同時(shí)，這些現(xiàn)象也在研究團(tuán)隊(duì)將 MAPT-N279K 突變細(xì)胞系移植到小鼠體內(nèi)后被觀察到，抑制 OPN 的表達(dá)能夠有效緩解這些現(xiàn)象的發(fā)生（圖2）。

圖2 在 MAPT-N279K 基因突變的額顳葉癡呆患者神經(jīng)元中骨橋蛋白會引起炎癥和神經(jīng)元死亡

研究團(tuán)隊(duì)的成果為治療額顳葉癡呆提供了一個潛在的治療靶點(diǎn)，然而仍然有一些問題值得后續(xù)研究者繼續(xù)深入探索，如本次單細(xì)胞測序的樣本僅僅局限于患者的腦黑質(zhì)區(qū)域，而額顳葉癡呆患者大腦病理性改變往往涉及多個腦區(qū)，因此其它腦區(qū)的測序結(jié)果也值得進(jìn)一步探索以期獲得更多的潛在靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)也做出了提示，盡管 OPN 可能是治療額顳葉癡呆的一個靶點(diǎn)，但額顳葉癡呆作為一個發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，我們絕不定將 OPN 看作是唯一的靶點(diǎn)，也期望未來有更多關(guān)于額顳葉癡呆的研究出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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