神經元是如何衰老的？英國南安普敦大學、牛津大學最新發表

衰老是一個復雜的生物學過程，涉及到多種細胞類型的功能和結構的變化，其中包括神經元細胞。隨著年齡的增長，神經元細胞會發生結構和功能的變化，包括胞體-樹突、軸突、突觸以及微管細胞骨架，這些變化也是影響衰老疾病和導致阿爾茲海默癥等神經退行性疾病的原因。

盡管對神經元衰老已經進行了大量的研究，但我們對神經元的形態和功能是如何隨著年齡的增長而變化的認識還很有限。近期，英國南安普敦大學和牛津大學在《Neural Regeneration Research》發表綜述《How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton》，系統總結了目前對神經元和微管細胞骨架生理性衰老的研究，微管細胞骨架、胞體-樹突、軸突和突觸隨年齡的增加發生的形態和功能變化，集中討論了微管細胞骨架老化是否會增加神經退行性疾病的風險以及細胞骨架完整性與神經元再生之間的關系，揭示與年齡相關的疾病風險的機制。

神經元細胞骨架的解剖學

神經元細胞骨架主要由三個部分構成：微管（microtubules），神經絲（neurofilament）和微絲（microfilament）。每個組成部分都有非常獨特的結構，用于維持重要的神經功能，包括協調發育中的神經元的增殖、遷移和分化，提供細胞內結構和機械支持，為細胞內運輸提供路徑，包括細胞器定位，以及促進成熟神經元的亞細胞區域的信號轉導。

微管是由α-和β-微管蛋白二聚體組成的管狀結構，在神經元中發揮包括維持細胞形態、胞內運輸、信號傳導、參與調節突觸可塑性等在內的多重功能。最近的幾項研究表明，在衰老過程中，Tau蛋白作為微管穩定的關鍵蛋白會發生磷酸化水平的增加，進而導致細胞骨架的不穩定和阿爾茨海默癥，這表明細胞骨架、微管以及其神經元組成結構在衰老過程中功能受損。

與年齡相關的胞體-樹突、軸突和突觸變化

軸突對于神經元的功能至關重要，其將電信號傳播到目標細胞，形成神經網絡。隨著年齡的增長，軸突功能障礙與許多神經退行性疾病有關，軸突直徑和軸突內腫脹也會隨著衰老而變化和累積。綜述指出，軸突形態變化與微管細胞骨架異常有關，隨著年齡的增長微管蛋白在神經細胞體內的豐度發生變化，軸突內的微管蛋白減少。在衰老的過程中，大腦中也存在區域特異性的樹突變化，總樹突長度、表面積和體積隨著年齡的增長而減少。

人腦包含數萬億個突觸，它們在發育過程中過量形成，隨后隨著功能網絡的發展而被修剪。突觸棘是神經元之間形成突觸的結構，其數量和形態的變化可能會影響神經系統的功能和信息傳遞的效率。隨著衰老的進行突觸有兩個關鍵的變化：突觸棘的密度普遍減少，對突觸棘類型的選擇性喪失。

其他進一步的與年齡相關的細胞骨架變化的證據包括微管蛋白（microtubule-associated proteins(MAPs）變化，Tau, MAP2, MAP1B, MAP1C等。Tau蛋白過度的磷酸化導致與微管的結合減少，導致細胞骨架破裂，Tau蛋白磷酸化模式也會隨年齡的變化而變化。

圖示為胞體-樹突、軸突以及細胞骨架形態隨年齡變化示意圖。
（a）樹突數量減少和形態發生改變。（b）樹突體積變少，樹突上突觸數量減少。（c）樹突內微管蛋白、Tau蛋白和微管相關蛋白2減少，胞體內微管蛋白減少，且Tau+ P-Tau錯誤定位于胞體，可能會導致樹突的結構不穩定。（d）軸突直徑增加，并出現腫脹，可能會影響軸突的傳輸功能。（e）Tau蛋白減少，磷酸化的Tau蛋白增加，同時兩者錯誤地定位于細胞體，可能會導致細胞骨架的穩定性下降。（f）微管組織和形態發生破壞，其結構的破壞可能會影響細胞內物質的運輸。（g）軸突運輸中斷，這會影響神經元間的信息傳遞和物質交換。（h）GTP酶衍生的微管蛋白周轉發生改變，GTP酶是一種參與微管蛋白合成和降解的酶，其活性的改變可能會影響微管蛋白的周轉，進而影響細胞骨架的動態平衡。

微管細胞骨架老化是否增加了阿爾茨海默癥的風險

與年齡相關的Tau蛋白磷酸化增加可能是阿爾茲海默癥早期的病理特征之一，尤其是磷酸化與Tau蛋白的錯誤折疊相關，病理性的磷酸化Tau蛋白傳播現在被認為是一種新的毒性機制。過度的Tau蛋白磷酸化會導致微管不穩定和軸突運輸的中斷，以及可能會導致阿爾茲海默癥的細胞骨架破裂，然而，至于是否可以用微管穩定藥物進行修復和治療，仍然未知。

細胞骨架完整性與神經元再生能力之間的關系

除了增加神經退行性疾病患病風險外，衰老過程中神經元的再生能力也顯著降低，通常神經元損傷后軸突再生依賴于軸突內在的信號通路，如軸突切斷誘導的軸突到細胞核信號、mRNA和蛋白質的順行運輸、逆行導入信號、生長錐形成和軸突生長。所有這些過程都嚴重依賴于高效的微管結構、功能和可塑性，而微管結構和功能隨著衰老會出現下降，這就是為什么衰老期間神經元的再生潛力降低的原因。

總結

對微管細胞骨架完整性、神經元形態和功能的機制進一步研究，有助于我們更好地理解神經元衰老的過程，以及制定衰老相關疾病的治療策略。未來通過保護或修復微管細胞骨架來減緩神經元老化或治療神經退行性疾病也成為可能。

參考文獻：

[1] Richardson B, Goedert T, Quraishe S, Deinhardt K, Mudher A. How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton. Neural Regen Res. 2024 Sep 1;19(9):1899-1907. doi: 10.4103/1673-5374.390974. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38227514.