紅斑狼瘡為何難治，多家藥企布局攻堅，誰能再突破？

紅斑狼瘡這種自身免疫性疾病近期獲得大眾關注。

12月12日，周海媚工作室在微博發文表示，周海媚因病醫治無效，于2023年12月11日離世。周海媚曾出演1994版《倚天屠龍記》，是一代人心目中的“最美周芷若”。

周海媚剛剛過完57歲的生日，到底是什么疾病奪走了她的生命？此前有媒體援引周海媚好友的說法稱，周海媚長期受紅斑狼瘡困擾。盡管上述說法未得到直接確認，但在她因病離世的消息公開后，“紅斑狼瘡”相關的多個話題上了微博熱搜榜。

紅斑狼瘡的全稱是系統性紅斑狼瘡（SLE），這是一種自身免疫疾病，目前醫學上尚缺乏可以治愈該病的特效藥。因為存在巨大的未被滿足的需求，系統性紅斑狼瘡也是諸多藥企加碼研發的疾病領域之一。

弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球系統性紅斑狼瘡患者數量達到780萬人，其中中國約103萬人。2020年全球系統性紅斑狼瘡治療藥物市場規模達到16億美元，弗若斯特沙利文預計2025年將達到65億美元。中國方面，2021年中國系統性紅斑狼瘡藥物市場規模已增至4億美元，預計2030年中國系統性紅斑狼瘡藥物市場規模將達到34億美元。

面對系統性紅斑狼瘡的百億賽道，國內有哪些上市公司在布局？公開資料顯示，恒瑞醫藥（600276）、康諾亞（2162.HK）、石藥集團（1093.HK）、智翔金泰（688443）、亞盛醫藥（600108）、諾誠健華（688428）、澤璟制藥（688266）等近十家上市公司在系統性紅斑狼瘡方面均有布局，藥明巨諾等公司也在推動CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡的研究。

“不死的癌癥”紅斑狼瘡到底是什么？

系統性紅斑狼瘡被稱為“不死的癌癥”，這與其疾病特點密切相關。2020版《中國系統性紅斑狼瘡診療指南》指出，這是一種系統性自身免疫病，以全身多系統多臟器受累、反復的復發與緩解、體內存在大量自身抗體為主要臨床特點。

患病率方面，目前，中國大陸地區的患病率約為30~70/10萬，男女患病比為1∶10~12。據復旦大學附屬兒科醫院12月13日發布的文章還介紹，約20%的系統性紅斑狼瘡患者在兒童期起病，好發于12-18歲青春期兒童，女性多見。與成人系統性紅斑狼瘡相比，兒童系統性紅斑狼瘡一般起病急驟、病情更重、臟器損害更多、慢病病程更長、死亡率更高。

系統性紅斑狼瘡用藥原則 來源：中華內科雜志微信公眾號

2020版指南提到一項研究數據：系統性紅斑狼瘡患者5年生存率從20世紀50年代的50%~60%升高至90年代的超過90%，并在2008年至2016年逐漸趨于穩定。系統性紅斑狼瘡已由既往的急性、高致死性疾病轉為慢性、可控性疾病。

具體到藥物層面，激素是治療系統性紅斑狼瘡的基礎用藥，免疫抑制劑、生物制劑等也在權威指南推薦的治療方案中。雖然有藥可用，但系統性紅斑狼瘡還缺乏可治愈的特效藥，患者的治療目標依然以緩解、控制為主。指南還提出，感染是系統性紅斑狼瘡患者死亡的首位病因。

上述指南提出了系統性紅斑狼瘡“早診早治”的原則，短期目標為控制疾病活動、改善臨床癥狀，達到臨床緩解或可能達到的疾病最低活動度。長期目標為預防和減少復發，減少藥物不良反應，預防和控制疾病所致的器官損害，實現病情長期持續緩解，降低病死率，提高患者的生活質量。

近十家藥企布局系統性紅斑狼瘡新藥，進展如何？

除了常見的激素藥物、免疫抑制劑，靶向生物制劑是當前紅斑狼瘡藥物研發領域的重要方向。目前國內已獲批用于紅斑狼瘡的生物制劑僅有兩款，分別來自跨國藥企葛蘭素史克和本土藥企榮昌生物。

2019年7月，葛蘭素史克的貝利尤單抗在中國正式獲批，這是全球首個獲批用于治療系統性紅斑狼瘡的生物制劑，2020年12月，該藥適應證擴大至5歲以及以上患兒。2022年2月，貝利尤單抗又獲批用于紅斑狼瘡腎炎成人患者。12月13日，葛蘭素史克宣布，倍力騰成人狼瘡腎炎（LN）適應證被納入2023版國家醫保目錄，目前，其在中國獲批的成人及兒童系統性紅斑狼瘡和成人狼瘡腎炎適應癥均已被列入國家醫保目錄，有望造福更多系統性紅斑狼瘡患者。

國產藥企中，榮昌生物走在前列。2021年3月，榮昌生物旗下的注射用泰它西普獲得藥監局附條件批準上市，成為用于治療紅斑狼瘡的全球首款BLyS/APRIL雙靶點融合蛋白創新藥。今年的11月21日，該藥正式獲得藥監局同意，由附條件批準轉為完全批準。

榮昌生物旗下泰它西普的作用機制 來源：榮昌生物官網

面對巨大的需求以及市場機遇，系統性紅斑狼瘡賽道吸引了藥企加碼，但其發病機制復雜也在一定程度上影響了相關藥物的研發進展。輝瑞、禮來等知名藥企巨頭都曾在系統性紅斑狼瘡相關藥物的研發過程中栽跟頭，而國內藥企在此領域的布局也大都處于早期臨床階段，距離真正上市還有很長一段距離。

今年8月，康緣藥業公告稱，收到國家藥品監督管理局核準簽發的關于KYS202002A注射液成人系統性紅斑狼瘡適應證的《藥物臨床試驗批準通知書》。KYS202002A是一種全人源抗CD38單克隆抗體，臨床前藥效學研究顯示該新藥能通過抑制漿細胞進而減少自身抗體的產生，降低T、B淋巴細胞反應性，且耐受性良好，有望對系統性紅斑狼瘡及其他與CD38相關的自身免疫性疾病產生積極的治療作用。截至公告日，該新藥全部適應證累計研發直接投入約8581萬元。

同樣為靶向CD38的抗體藥物還有康諾亞的CM313。2023半年報提到，鑒于觀測到CM313對漿細胞優異的清除效果，公司認為CM313有望成為治療系統性紅斑狼瘡的創新型治療選擇。公司正在持續推進一項評價CM313注射液在系統性紅斑狼瘡受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效動力學、免疫原性及初步療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、多次給藥的Ib/IIa期臨床研究，目前正在進行患者入組工作。

智翔金泰GR1603也涉及系統性紅斑狼瘡適應證，該藥是國內企業首家進入臨床試驗階段的抗IFNAR1抗體藥物，2023半年報披露的最新進展是處于 II 期臨床試驗階段。

諾誠健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的在研適應證也包括系統性紅斑狼瘡。2023半年報提到，該公司已在中國內地啟動覆蓋更大患者群的IIb期試驗并正在招募患者，預計于2024年上半年完成患者入組，并于2024年底完成中期分析。

“藥茅”恒瑞醫藥在2023半年報披露的報告期內研發管線進展情況顯示，代號為SHR-2001的在研藥物針對的是系統性紅斑狼瘡，目前處于1期臨床階段。

石藥集團的SYHX1901是一種雙靶點的小分子激酶抑制劑，具有治療多種自身免疫性疾病的潛力，其中就包括系統性紅斑狼瘡。2021年3月，石藥集團公告稱，SYHX1901獲批在中國開展臨床研究，適應證包括類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡。

亞盛醫藥（6855.HK）旗下的在研原創1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575也布局了系統性紅斑狼瘡領域。2022年10月，該公司宣布，已正式向國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）遞交新藥臨床試驗（IND）申請，計劃開展治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究。不過，從2023半年報來看，該藥在研的適應證主要還是集中在白血病、淋巴瘤等腫瘤領域。

2022年9月，澤璟制藥公告稱，收到國家藥監局核準簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，其自主研發的新型JAK抑制劑類藥物鹽酸杰克替尼片用于治療系統性紅斑狼瘡的臨床試驗獲得批準。不過，澤璟制藥在2023半年報中僅提到，公司正在開展杰克替尼片用于重癥斑禿（三期）、中重度 特應性皮炎（三期）、強直性脊柱炎（三期）、特發性肺纖維化（二期）、中重度斑塊狀銀屑病（二期）等自身免疫性疾病的臨床試驗，并未提到系統性紅斑狼瘡的研究情況。

尤其值得一提的是，百萬一針的CAR-T療法也有治療系統性紅斑狼瘡的潛能。今年4月，藥明巨諾曾公告稱，布瑞基奧侖賽注射液（簡稱 relma-cel）用于治療中重度難治性系統性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請已獲得中國國家藥品監督管理局的默示許可。已發表在新英格蘭醫學雜志、自然醫學雜志上的臨床研究結果顯示靶向CD19的CAR-T細胞治療系統性紅斑狼瘡患者療效顯著。Relma-cel有望為中重度系統性紅斑狼瘡患者提供一種全新的、安全有效的治療選擇。