追問｜拜耳帕金森病干細(xì)胞療法I期結(jié)果振奮：仍需更多臨床數(shù)據(jù)

·“拜耳的結(jié)果相當(dāng)振奮人心，是自基于人多能干細(xì)胞技術(shù)的帕金森病細(xì)胞替代治療策略提出10多年來，首次報(bào)道該療法的臨床有效性，是該領(lǐng)域的一個(gè)重要突破，為干細(xì)胞治療帕金森病的臨床應(yīng)用邁出具有實(shí)際意義的一步。”

·“盡管BlueRock的數(shù)據(jù)提示干細(xì)胞療法治療帕金森病的有效性，但這次試驗(yàn)參與人數(shù)少，觀察時(shí)間較短。這次試驗(yàn)也并不是含對照組的雙盲試驗(yàn)。因此，拜耳的細(xì)胞藥物仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。”

8月28日，德國拜耳集團(tuán)（BAYN）及其全資子公司BlueRock Therapeutics LP公布了研究藥物Bemdaneprocel（BRT-DA01）I期臨床研究的詳細(xì)結(jié)果。該療法在低劑量和高劑量組的所有受試者中均具有安全性和耐受性，且一年內(nèi)沒有發(fā)生與該療法有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

Bemdaneprocel是一種治療帕金森病的干細(xì)胞衍生療法，旨在幫助帕金森病患者重建大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。干細(xì)胞是一類具有自我更新、自我復(fù)制、向多種細(xì)胞系分化能力的多潛能細(xì)胞，被廣泛用于抗衰老、組織器官的修復(fù)和再生、胚胎發(fā)育、疾病治療和研究、新藥篩選等幾乎所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員陳躍軍向澎湃科技表示：“這次拜耳的結(jié)果相當(dāng)振奮人心，是自基于人多能干細(xì)胞技術(shù)的帕金森病細(xì)胞替代治療策略提出10多年來，首次報(bào)道該療法的臨床有效性，是該領(lǐng)域的一個(gè)重要突破，為干細(xì)胞治療帕金森病的臨床應(yīng)用邁出具有實(shí)際意義的一步。”

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，帕金森病是一種與運(yùn)動(dòng)癥狀（動(dòng)作遲緩、震顫、僵硬、行走和不平衡），以及一系列非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（認(rèn)知障礙、精神障礙、睡眠障礙，以及疼痛和其他感覺障礙）相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。過去25年，帕金森病的患病率增加了一倍，但迄今為止，它仍然無法被治愈。

陳躍軍指出，和現(xiàn)有的以左旋多巴為主的對癥治療的策略不同，干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植治療可以再生內(nèi)源丟失的中腦多巴胺能神經(jīng)元，理論上可以實(shí)現(xiàn)疾病的“治愈”。

陳躍軍課題組專注于人多能干細(xì)胞的神經(jīng)分化和帕金森病的細(xì)胞治療研究，在過去的研究中，他們首次實(shí)現(xiàn)了移植的人神經(jīng)細(xì)胞功能的遠(yuǎn)程調(diào)控，闡明了帕金森病細(xì)胞治療的環(huán)路機(jī)制；發(fā)現(xiàn)通過移植人多能干細(xì)胞來源的特定神經(jīng)細(xì)胞可以準(zhǔn)確修復(fù)疾病大腦受損的神經(jīng)連接結(jié)構(gòu)和功能等。

2021年，陳躍軍創(chuàng)立上海躍賽生物科技有限公司（以下簡稱“躍賽生物”），致力于推動(dòng)人多能干細(xì)胞治療藥物的臨床試驗(yàn)和工業(yè)化生產(chǎn)，首發(fā)的產(chǎn)品管線就用于帕金森病治療。2022年12月，躍賽生物與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院合作啟動(dòng)了一項(xiàng)帕金森病自體干細(xì)胞療法臨床研究，目前正在快速推進(jìn)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）及注冊臨床試驗(yàn)。

據(jù)陳躍軍介紹，自體干細(xì)胞療法是指通過采集患者自身的血液細(xì)胞（一般20ml），制備患者自己的多能干細(xì)胞，再分化得到的細(xì)胞藥物進(jìn)行移植治療。這一治療策略的優(yōu)勢是，由于患者移植的細(xì)胞藥物來源于其自身的干細(xì)胞，因此不用服用免疫抑制劑。而BlueRock采用的是異體細(xì)胞治療策略，即患者移植的是一株種子細(xì)胞（他人的干細(xì)胞）來源的細(xì)胞藥物，因此接受移植治療的患者需要服用至少一年的免疫抑制劑。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師唐一麟在博士期間做的就是干細(xì)胞方向的課題，他向澎湃科技表示，干細(xì)胞療法是有效的，但是目前它的有效性可能還不如現(xiàn)有的藥物，它也存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，特別是形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。“干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)當(dāng)然值得鼓勵(lì)，國家現(xiàn)在也在鼓勵(lì)干細(xì)胞療法，但需要提醒的是，患者如若想?yún)⒓优R床試驗(yàn)，應(yīng)去正規(guī)的機(jī)構(gòu)。”

I期臨床研究結(jié)果積極

陳躍軍告訴澎湃科技，Bemdaneprocel是從人多能干細(xì)胞進(jìn)行體外定向分化而成的多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞（細(xì)胞藥物），這些前體細(xì)胞移植入病人的腦內(nèi)即能成熟為具有分泌多巴胺功能的神經(jīng)元。

此次Bemdaneprocel 的I期臨床試驗(yàn)開始于2021年，共納入12名重度帕金森病患者，他們平均在9年前被診斷出患有帕金森病。拜耳公告稱，這項(xiàng)I期臨床研究達(dá)到了主要目標(biāo)，即證明Bemdaneprocel在低劑量和高劑量組的所有受試者中均具有安全性和耐受性，且一年內(nèi)沒有發(fā)生與該療法有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。研究中出現(xiàn)了兩起與Bemdaneprocel無關(guān)的嚴(yán)重不良事件，包括一起外科手術(shù)引起的癲癇發(fā)作和一起新冠病例，均已解決，且沒有后遺癥。

18F-DOPA PET影像掃描是一種神經(jīng)放射學(xué)技術(shù)，用于實(shí)現(xiàn)帕金森病的多巴胺能活性的可視化并對其進(jìn)行評估，它展示了低劑量和高劑量組中細(xì)胞存活和植入的證據(jù)。

該研究使用世界運(yùn)動(dòng)障礙病學(xué)會(huì)帕金森病綜合評價(jià)量表MDS-UPDRS第三部分（運(yùn)動(dòng)功能檢查）和運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)評估工具Hauser Diary評估帕金森病癥狀的嚴(yán)重程度，結(jié)果表明，兩個(gè)組別的次要探索性臨床終點(diǎn)均有改善，其中高劑量組的受試者顯示出更大的改善。

研究使用Hauser Diary對患者進(jìn)行分類，患者在“開通”狀態(tài)表示癥狀得到良好控制；在“關(guān)閉”狀態(tài)則表示癥狀惡化。和研究剛開始時(shí)相比，參與bemdaneprocel I期臨床試驗(yàn)的高劑量組受試者在一年后處于“開通”狀態(tài)的時(shí)間多2.16小時(shí)，且沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙；處于“關(guān)閉”狀態(tài)的時(shí)間相應(yīng)減少了1.91小時(shí)。低劑量組受試者處于“開通”狀態(tài)的時(shí)間比基線多0.72小時(shí)，且沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，處于“關(guān)閉”狀態(tài)的時(shí)間相應(yīng)減少了0.75小時(shí)。

在高劑量組中，通過帕金森病評定量表MDS-UPDRS第三部分為“停藥”狀態(tài)下Bemdaneprocel一年期療效進(jìn)行評分，得到相較于研究開始時(shí)降低13.0分的結(jié)果，低劑量組結(jié)果為降低7.6分。從歷史上看，減少5分既被認(rèn)為具有臨床意義。

美國加州大學(xué)歐文分校（University of California，Irvine）神經(jīng)內(nèi)科學(xué)院院長、Bemdaneprocel I期臨床試驗(yàn)主要研究員之一Claire Henchcliffe表示，“I期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)非常令人鼓舞。雖然這是一項(xiàng)小型開放標(biāo)簽研究，但其主要終點(diǎn)的達(dá)成驗(yàn)證了療法的安全性和耐受性，伴隨臨床結(jié)果顯示出的初步改善意味著研究向前邁出了一大步。我們希望這一趨勢能夠持續(xù)下去，并在后續(xù)臨床對照試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化為對帕金森病患者的獲益。”

陳躍軍指出，盡管BlueRock的數(shù)據(jù)提示干細(xì)胞療法治療帕金森病的有效性，但這次試驗(yàn)參與人數(shù)少，觀察時(shí)間較短。這次試驗(yàn)也并不是含對照組的雙盲試驗(yàn)。因此，拜耳的細(xì)胞藥物仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

BlueRock首席執(zhí)行官Seth Ettenberg也在接受媒體采訪時(shí)謹(jǐn)慎地表示，這項(xiàng)研究并不是對干細(xì)胞治療帕金森病有效性的真正測試。“我們還不能談?wù)撍呐R床益處。但是我們都對此感興趣，患者也對此很感興趣。”他說。

拜耳在新聞稿中表示，根據(jù)上述結(jié)果，II期臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃中，預(yù)計(jì)于2024年上半年開始患者招募。據(jù)Ettenberg介紹，隨機(jī)安慰劑對照II期試驗(yàn)將尋求更有力地回答有關(guān)治療有效性和持久性的問題。“我們?nèi)栽谂cFDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）討論試驗(yàn)設(shè)計(jì)的確切方案。”

振奮人心，挑戰(zhàn)重重

目前，帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法之一是左旋多巴（levodopa），這種藥物的本質(zhì)是一種多巴胺替代品，但隨著時(shí)間的推移，左旋多巴的效力會(huì)明顯減弱。陳躍軍指出，和現(xiàn)有的以左旋多巴為主的對癥治療策略不同，干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植治療可以再生內(nèi)源丟失的中腦多巴胺能神經(jīng)元，理論上可以實(shí)現(xiàn)疾病的“治愈”。

據(jù)陳躍軍介紹，帕金森病的細(xì)胞治療始于上世紀(jì)80年代，供體細(xì)胞采用從6-8周齡胎兒的腹側(cè)中腦組織（里面的一些神經(jīng)前體細(xì)胞能成熟為分泌多巴胺的神經(jīng)元）分離得到的前體細(xì)胞，研究人員將這些細(xì)胞移植到病人腦內(nèi)的紋狀體區(qū)后，獲得了不錯(cuò)的療效，但由于細(xì)胞來源的供給問題（每個(gè)病人需要移植6-8個(gè)胎腦）和倫理問題，加上細(xì)胞制備缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的方法，此療法未能在臨床大規(guī)模開展。

“世界上許多重要經(jīng)濟(jì)體都在開展基于人多能干細(xì)胞技術(shù)的帕金森細(xì)胞治療的臨床研究和臨床試驗(yàn)，其基本理論依據(jù)是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人多能干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞和胎兒腹側(cè)中腦細(xì)胞的療效類似。所以，結(jié)合早期胎腦細(xì)胞移植的成功案例，干細(xì)胞療法很有前景。”陳躍軍介紹說，早在2018年，日本開展了人多能干細(xì)胞來源的前體細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床試驗(yàn)，共有7名受試者，從目前獲得的數(shù)據(jù)來看，安全性和耐受性沒有問題，但療效還未公開。

“所以，這次拜耳的結(jié)果相當(dāng)振奮人心，是自基于人多能干細(xì)胞技術(shù)的帕金森病細(xì)胞替代治療策略提出10多年來，首次報(bào)道該療法的臨床有效性，是該領(lǐng)域的一個(gè)重要突破，為干細(xì)胞治療帕金森病的臨床應(yīng)用邁出具有實(shí)際意義的一步。”陳躍軍評價(jià)道。

不過，干細(xì)胞療法整體還面臨很多挑戰(zhàn)，“其中最重要的是細(xì)胞制劑的CMC（化學(xué)、生產(chǎn)和控制）。”陳躍軍說。據(jù)FDA披露的信息，細(xì)胞治療多達(dá)80%的發(fā)補(bǔ)（在注冊審評過程中，當(dāng)申請人/注冊人提交的資料不能滿足要求時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)通知其補(bǔ)充提交缺漏部分的資料）與CMC相關(guān)，而傳統(tǒng)藥物的比例僅為20%。

陳躍軍向澎湃科技解釋，帕金森病細(xì)胞藥物CMC主要面臨兩個(gè)方面的挑戰(zhàn)：

一方面，細(xì)胞藥物中目的神經(jīng)細(xì)胞的比例仍有待提高。拜耳的臨床前數(shù)據(jù)顯示，帕金森病細(xì)胞藥物移植后，終末效應(yīng)細(xì)胞--中腦多巴胺能神經(jīng)元的比例只占移植物細(xì)胞總量的約10%，這其中重要原因之一是由于干細(xì)胞分化得到的細(xì)胞產(chǎn)品（細(xì)胞藥物）具有異質(zhì)性，除了目的細(xì)胞藥物——多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞外，還混雜有很多不同類型的非目的細(xì)胞。如何提高細(xì)胞藥物中目的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞的比例？非目神經(jīng)前體細(xì)胞被移植入患者腦內(nèi)會(huì)如何轉(zhuǎn)歸，對宿主腦功能有何影響？這些問題都有待進(jìn)一步解決。

另一方面，需要制定更科學(xué)的細(xì)胞藥物質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。由于帕金森病細(xì)胞治療中，移植入腦的細(xì)胞藥物是未成熟的神經(jīng)前體細(xì)胞，業(yè)內(nèi)慣常使用在發(fā)育生物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的少數(shù)分子標(biāo)記物來鑒別細(xì)胞藥物中的目的細(xì)胞——多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞。然而這些標(biāo)記分子并不特異，其在很多其他類型的神經(jīng)前體細(xì)胞內(nèi)也有表達(dá)。因此如何發(fā)展更特異的目的細(xì)胞質(zhì)控標(biāo)記分子對細(xì)胞藥物進(jìn)行質(zhì)控，也是目前帕金森病細(xì)胞治療藥物亟待解決的問題。

參考資料：

1.https://www.bluerocktx.com/bluerocks-phase-i-study-with-bemdaneprocel-in-patients-with-parkinsons-disease-meets-primary-endpoint/

2.https://endpts.com/bayers-bluerock-group-moves-parkinsons-cell-therapy-to-phii-after-clearing-early-study/