《自然-衰老》：注射“長壽蛋白”或能治療神經(jīng)退行性疾病？

·“由于靈長類動物和人類在遺傳和生理上有相似之處，因此注射klotho蛋白可能是治療人類認知障礙的潛在方法。”倫敦大學(xué)學(xué)院英國癡呆癥研究所的神經(jīng)科學(xué)家Marc Busche說。

最新研究顯示，向老年恒河猴注射一種名為klotho的蛋白，可以改善它們的工作記憶和完成某些任務(wù)的能力。目前尚不清楚這一反應(yīng)的工作機制，但該研究結(jié)果標(biāo)志著——在臨床使用klotho來提高認知能力，可能成為治療神經(jīng)退行性疾病的新療法。

該研究文章《Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates》已于當(dāng)?shù)貢r間7月3日發(fā)表在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志上。

據(jù)悉，klotho是一種跨膜蛋白（一種貫穿跨越生物膜兩端的蛋白），主要在腎臟和大腦脈絡(luò)叢（產(chǎn)生腦脊液的結(jié)構(gòu)）中表達，并隨著年齡增長而減少，因此又被稱為“長壽蛋白”。這種蛋白以希臘女神klotho的名字命名，在希臘神話中，klotho是命運之神之一，她編織著生命之線。研究表明，klotho水平較高的人，無論是由于klotho基因變異還是其他原因，認知能力都有所提高，神經(jīng)病理指標(biāo)有所降低，患與衰老相關(guān)的癡呆癥和阿爾茨海默病的風(fēng)險也較低。

在本次實驗中，研究人員對老年恒河猴（平均年齡21.78歲；假定人類年齡= 65歲）進行了單次10g/kg klotho的皮下注射，這一劑量與人類和小鼠體內(nèi)的天然klotho含量相當(dāng)。恒河猴和人類一樣，隨著年齡的增長，認知能力也會下降，但與人類不同的是，這種下降是由于突觸變化而不是神經(jīng)元損失引起的。

他們使用空間延遲反應(yīng)（同時評估低和高認知負荷下的工作和空間記憶）任務(wù)來評估老年恒河猴的認知能力，特別是額顳回路（負責(zé)分析、執(zhí)行、語言、詞匯等功能）和大腦海馬體（負責(zé)短時記憶）和前額皮質(zhì)（涉及執(zhí)行功能、計劃能力）等區(qū)域的表現(xiàn)。在實驗中，猴子必須記住一種食物的位置，該食物被研究人員放在幾口井當(dāng)中的一個，然后井口被隱藏起來。Dena Dubal說：“這項測試就像你回憶把車停在停車場的位置，或者在聽到一系列數(shù)字幾分鐘后記住它。隨著年齡的增長，此類任務(wù)變得更加困難。”

試驗結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后的兩周內(nèi)，猴子在這些測試中的表現(xiàn)明顯更好，高認知負荷（認知負荷指一個人在執(zhí)行某項任務(wù)時所需的認知資源數(shù)量）下的認知增強好處很明顯，低認知負荷下的認知能力也有所改善，且這種改善沒有性別差異。

隨后，研究人員向老年恒河猴注射30g/kg 的 klotho來研究這一有益影響是否具有劑量依賴性。結(jié)果顯示，劑量的大小對老年恒河猴的認知功能改善沒有差別。值得注意的是，目前的劑量差別還未達到統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，因此尚不清楚高于測試劑量是否會損害人類腦部認知。倫敦大學(xué)學(xué)院英國癡呆癥研究所（UK Dementia Research Institute group at University College London）的神經(jīng)科學(xué)家Marc Busche說，這增加了研究結(jié)果的復(fù)雜性，這表明大腦的行為模式比之前想象的更加微妙。

不過“由于靈長類動物和人類在遺傳和生理上有相似之處，因此注射klotho蛋白可能是治療人類認知障礙的潛在方法。”Marc Busche表示。

美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Yale School of Medicine）和美國加州大學(xué)舊金山分校（University of California, San Francisco）的研究人員總結(jié)說：“我們的數(shù)據(jù)顯示，較低劑量的klotho（相當(dāng)于基線水平的五倍，與人類出生時觀察到的水平相似）可以增強老年非人類靈長類動物的認知能力。” 此前也有小鼠研究表明，注射 klotho可以延長動物的壽命并增加突觸可塑性（控制神經(jīng)元之間通信的能力）。

“認知障礙是衰老的重要問題，它會侵蝕我們的語言、記憶和自我的本質(zhì)。” 論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)科學(xué)家Dena Dubal博士表示，“認知問題一直是最大的生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，現(xiàn)在我們迫切需要臨床試驗來看看klotho在老年人身上的功效。”

不過研究人員也表示，目前還不清楚注射klotho對大腦認知產(chǎn)生反應(yīng)的具體機制，也不清楚該影響持續(xù)較長時間的原因。此外，由于klotho本身不能穿過血液到大腦的屏障，所以涉及的中間物目前仍不明確。

klotho作為 “長壽蛋白”不僅與認知反應(yīng)有關(guān)，2023年1月10日的一項研究表明， klotho 可以保護骨骼肌內(nèi)的線粒體（細胞中制造能量的結(jié)構(gòu)），并在受傷后骨骼肌再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。klotho 減少會損害健康軟骨中的軟骨細胞，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險的提升。另有研究顯示，低 klotho 水平會影響包括高血壓、早發(fā)性癡呆等其他與衰老相關(guān)的疾病。