世界首例豬心臟人體移植帶來的經(jīng)驗和教訓(xùn)：《柳葉刀》論文闡明移植后患者死亡原因

原創(chuàng) 生物世界 生物世界

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2022年1月10日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入轉(zhuǎn)基因豬心臟的手術(shù)，57歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）接受了一顆經(jīng)過基因編輯的豬心臟以挽救生命。

但不幸的是，同年3月8日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特就因病情惡化而不幸去世，這顆轉(zhuǎn)基因豬心臟僅讓他的壽命延長了2個月。即便如此，他的家人表示：感謝每一個創(chuàng)新時刻，每一個瘋狂的夢想，每一個不眠之夜，感謝每一分努力。希望這個故事成為希望的開始，而不是結(jié)束。

雖然2個月的時間并不長，但這已經(jīng)是異種移植領(lǐng)域的一個巨大成功和里程碑事件。而當(dāng)下更為重要的是，人類可以從這一次“失敗的歷史性突破”中學(xué)到什么經(jīng)驗教訓(xùn)。

2023年6月29日，負(fù)責(zé)這項人體移植豬心臟手術(shù)的 Bartley Griffith 醫(yī)生等人在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究論文。

這項新研究報道了迄今為止最深入的關(guān)于世界首例人體豬心臟移植的詳細(xì)分析，揭示了第一次成功將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致心力衰竭的具體原因。

回顧病例，57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受治療，手術(shù)后近七周，他的心臟功能十分良好，沒有明顯的急性排斥反應(yīng)跡象。然而，在心臟移植兩個月后，突然發(fā)作的心力衰竭導(dǎo)致了他的死亡。從那時起，移植團(tuán)隊一直在對導(dǎo)致心力衰竭的生理過程進(jìn)行廣泛的研究，以確定在未來的移植中可以預(yù)防的因素，以提高長期移植的成功幾率。

該論文的第一作者 Muhammad M. Mohiuddin 博士表示，我們的論文提供了關(guān)于多種因素如何在移植心臟功能衰退中發(fā)揮作用的關(guān)鍵見解。我們的目標(biāo)是在準(zhǔn)備涉及豬器官的異種移植臨床試驗時，繼續(xù)推動這一領(lǐng)域向前發(fā)展。

事實上，在接受心臟移植手術(shù)之前，大衛(wèi)·貝內(nèi)特已經(jīng)處于心力衰竭晚期，其生命也即將走到盡頭。這時候，他的身體條件已不符合傳統(tǒng)心臟移植的要求，最終，美國FDA根據(jù)其同情用藥條款授權(quán)了這項豬心臟移植手術(shù)。

手術(shù)后的大衛(wèi)·貝內(nèi)特（右）

論文通訊作者 Bartley Griffith 教授表示，我們決心闡明導(dǎo)致大衛(wèi)·貝內(nèi)特心臟移植功能障礙的原因，他志愿成為“世界上第一個接受豬心臟移植”的人，這是一個英勇行為。我們希望下一個病人不僅能在異種器官移植中存活更長時間，而且能恢復(fù)正常生活——健康地生活數(shù)月甚至數(shù)年。

為了更好地了解導(dǎo)致豬心臟移植功能障礙的過程，研究團(tuán)隊對該患者有限的可用組織進(jìn)行了廣泛的測試，仔細(xì)地繪制出導(dǎo)致心力衰竭的事件順序，證明移植后的豬心臟在超聲心動圖等成像測試中功能良好，直到手術(shù)后第47天。

患者所使用的免疫抑制方案

這項研究證實，在移植后的最初幾周內(nèi)，患者的超聲心動圖顯示移植物功能良好，心血管和其他器官系統(tǒng)功能持續(xù)，沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。然而，患者在術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭，術(shù)后第50天，心內(nèi)膜活檢顯示毛細(xì)血管受損，伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞外滲、罕見的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。

在這之中，可能有好幾個相互重疊的因素導(dǎo)致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫功能嚴(yán)重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對器官的排斥。此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了基于組織學(xué)，免疫組織化學(xué)染色和單細(xì)胞RNA分析的抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的間接證據(jù)。

不同時間點心內(nèi)膜活檢的組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)評價

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個月，大衛(wèi)·貝內(nèi)特被注射了兩次這種藥物，以幫助預(yù)防感染，這也可能引發(fā)針對豬心臟的免疫反應(yīng)。對于這一點，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了針對豬心臟血管內(nèi)皮層的免疫球蛋白抗體的證據(jù)。其中，低丙種球蛋白血癥在IVIG給藥后和第一次血漿交換期間檢測到抗豬異種抗體增加，主要是IgG。術(shù)后第56天，他的心內(nèi)膜活檢顯示與進(jìn)行性心肌僵硬一致的纖維化改變。

IVIG與豬主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合和細(xì)胞毒性

最后，這項新研究調(diào)查了豬心臟中一種被稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導(dǎo)致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問題之后發(fā)生的。這可能引發(fā)了引起細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。然而，沒有證據(jù)表明病毒感染了病人或擴(kuò)散到心臟以外的器官。對此，研究團(tuán)隊已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的PCMV檢測方案，用于靈敏地檢測和排除潛伏病毒，以便將來進(jìn)行異種移植。

供體和受體的PCMV調(diào)查

總而言之，這項研究詳細(xì)分析了導(dǎo)致世界首例豬心臟移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗教訓(xùn)，這將更好地為未來的異種器官移植提供信息和依據(jù)。在未來，外科醫(yī)生和科學(xué)家們將利用新設(shè)計的免疫細(xì)胞檢測方法，在異種移植后的幾天、幾周和幾個月內(nèi)更精確地監(jiān)測患者。這將更嚴(yán)格地控制最初的排斥跡象，并有望實現(xiàn)真正挽救生命的創(chuàng)新。

參考資料：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00775-4/fulltext

https://medicalxpress.com/news/2023-06-lessons-genetically-pig-heart-transplanted.html

閱讀原文