ASCO觀察｜ADC抗體偶聯“王者榮耀”，掀中國藥企出海潮

【編者按】當地時間6月2日至6日，全球醫藥界矚目的焦點莫過于已有50年歷史的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會。為期五天的會議，吸引了超過四萬人現場出席，風頭不遜于隔壁體育場周末同時上演的流行巨星泰勒·斯威夫特（Taylor Swift）演唱會。

在患者臨床數據的海洋里，跨國大型藥企攜重磅產品捉對廝殺，繼續爭取拓展腫瘤適應癥，和相應的市場規模；中國創新藥企更多地登上世界舞臺，上演競爭與合作的好戲。

免疫療法角逐輔助/新輔助治療，“當紅炸子雞”抗體偶聯（ADC）展現泛癌種治療潛力，Car-T細胞療法躋身早期癌癥治療選擇，加之多個“first in class”（同類首創）藥物，有望改寫臨床標準治療方案，為腫瘤患者帶去新的希望。

澎湃科技盤點ASCO 2023年會的重磅熱點，分析腫瘤醫藥研發最新趨勢。

當地時間6月2日至6日，全球醫藥界矚目的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會召開。

跨國藥企阿斯利康（AZN.US）與日本老牌藥企第一三共（4568.T）聯合開發的第三代ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體偶聯）明星藥物Enhertu（DS-8201），在ASCO年會上展現新一代“王者風范”。繼乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌之后，Enhertu再對6個新的癌種顯示出治療潛力，離“接班”PD-1抑制劑、成為下一代“廣譜”抗癌藥又近了一步。

隨著Enhertu的橫空出世，沉寂多年的ADC研發變得炙手可熱，尤以Enhertu為代表的HER2（人表皮生長因子受體-2）靶點競爭最為激烈。截至2023年3月底，全球在研ADC藥物近700個，正在進行的ADC臨床試驗至少1400項。其中，超過30款HER2 ADC藥物進入臨床階段——面對如此內卷的賽道，有多家中國創新藥企被勸退，暫停同類管線，轉而探索新的靶點機遇。

如今，借著ADC大熱的東風，中國創新藥企出海潮也在加速。澎湃科技記者梳理發現，今年以來，已有8家中國藥企的9款ADC產品達成出海交易，而去年全年只有4家藥企16款產品。

在整個出海潮中，科倫藥業（002422.SZ）子公司科倫博泰因三度攜手默沙東（MRK.US）而備受關注，去年底的最后一次交易直接打包了7個ADC產品，三筆交易大單總額超過118億美元。6月4日，科倫博泰更是以3個多月的“神速”通過香港交易所聆訊，港股上市在即。此次科倫博泰入選ASCO大會口頭報告的SKB264，便是最早授權默沙東的ADC產品，一展中國創新藥企“黑馬”之姿。

女性患者的“新福音”

6月5日，阿斯利康宣布了Enhertu治療實體瘤的 DESTINY-PanTumor02 二期臨床試驗數據。結果顯示，這款靶向HER2的藥物，有效縮小了子宮內膜、宮頸、卵巢、膀胱和膽道的腫瘤，唯獨HER2表達較低的胰腺癌客觀緩解率（ORR）不高。總體上，有37%患者腫瘤縮小或消失，其中近一半的人在一年后治療仍然有效。

安全性上，有20名患者（7.5%）出現了間質性肺病（ILD）或肺炎，其中1例死于ILD。這是一種已知與Enhertu 治療相關的副作用。

在卵巢癌治療方面，Enhertu將向另一款ADC藥物發起挑戰。去年11月，美國生物技術公司 ImmunoGen（IMGN.US）的Elahere獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的加速批準上市。它是七年來首個治療晚期卵巢癌的療法，首次在鉑類耐藥卵巢癌患者上顯示帶來總生存期改善。2020年10月，華東醫藥（000963.SZ）以超3億美元獲得了該藥在大中華區的獨家開發和商業化權益。

ImmunoGen在本次ASCO大會上展示了相關三期臨床試驗的完整數據。在FRα（葉酸受體α）陽性且既往接受過1-3線治療的鉑耐藥卵巢癌患者中，接受Elahere治療的患者組客觀緩解率為42.3%，中位總生存期（OS）為16.46個月，與研究者選擇（IC）的單藥化療組相比，死亡風險降低了33%。

而最新披露的試驗數據顯示，Enhertu在晚期卵巢癌患者中的客觀緩解率達到了45%，40名患者中有18人治療有效，未來Enhertu有望成為卵巢癌患者新的治療選擇。此外，Enhertu也顯示出對晚期子宮內膜癌和宮頸癌不錯的治療潛力，客觀緩解率分別達到57.5%和50%。

“這是改變游戲規則的，”阿斯利康顧問委員會成員、俄克拉荷馬州斯蒂芬森癌癥中心婦科腫瘤學教授凱瑟琳·摩爾（Kathleen Moore）指出，子宮內膜癌患者在使用過免疫檢查點抑制劑后，唯一的治療選擇只有化療，但化療的客觀緩解率較低，只有15%。

值得一提的是，無論患有何種癌癥，在所有HER2表達水平最高（IHC 3+）的患者中，試驗觀察到了61.3%的客觀緩解率（ORR），中位緩解持續時間（DoR）翻了一倍，達到22.1個月。

阿斯利康表示，公司正在與監管機構討論這些數據，它們開啟了擴展適應癥批準的可能性， Enhertu可以治療任何含有HER2 蛋白的癌種，無論它起源于身體的哪個部位。

“我們有機會討論是否可以尋找基于IHC表達水平（注：IHC即免疫組織化學技術，可以檢測HER2蛋白表達水平）而不僅僅是基因型的東西。我們需要考慮的是某些個體腫瘤類型的潛在下一步是什么。”阿斯利康癌癥負責人蘇珊·加爾布雷斯（Susan Galbraith）說。

“魔法子彈”顯示泛癌種威力

HER2是乳腺癌常見的腫瘤標志物，此前成就了靶向藥赫賽汀，該藥通過干擾HER2刺激腫瘤生長的作用，幫助HER2陽性乳腺癌患者實現長期帶病生存，甚至臨床治愈。然而這類患者在乳腺癌患者中只占約20%，其余80%均為HER2陰性患者，其中又有一半屬于HER2低表達乳腺癌。

ADC可以被視作更精準的化療藥，素有“魔法子彈”之稱。ADC包括抗體和細胞毒性藥物兩大部分，并由連接子組合在一起。抗體可以特異性結合腫瘤細胞表面的抗原（如HER2蛋白），被內吞進入腫瘤細胞內部后，釋放細胞毒性藥物，從而實現精準殺傷腫瘤細胞，減少對正常細胞的毒性作用，提高治療效果和耐受性。

正是因為這一特性，即使針對HER2低表達的癌癥，Enhertu也取得了顯著的療效。去年8月，美國FDA批準Enhertu 用于治療無法切除或轉移性HER2低表達乳腺癌患者，標志著乳腺癌分型從此進入“三分法”時代，HER2低表達可以作為新的乳腺癌分型。

自2019年以來，短短三年時間，Enhertu 不僅重塑乳腺癌治療格局，還進軍胃癌和非小細胞肺癌領域，在美國累計拿下五個適應癥。今年下半年，Enhertu在中國國內獲批的適應癥也有望從HER2陽性乳腺癌拓展到HER2低表達乳腺癌，同時將啟動胃癌適應證的上市申請。

此次官宣的DESTINY-PanTumor02研究被稱為“籃子試驗”（Basket trial）。與傳統的臨床試驗相比，籃子試驗更關注基于分子特征而不是特定腫瘤類型的治療效果，而ADC藥物的靶向性質使其能夠在存在特定分子標志物的患者中都發揮作用。因此，籃子試驗可以快速評估ADC藥物在多個腫瘤類型中的療效，從而加速藥物開發和上市。

“腫瘤不必對HER2依賴才能對這種療法有反應，在這種情況下，HER2充當了化療的擴展塢。”賓夕法尼亞大學醫院（Penn Medicine）的臨床腫瘤學家安吉拉·德米歇爾（Angela DeMichele）對本次公布的研究結果表示興奮，“這幾乎就像一個概念證明，我們可以從這些抗體偶聯藥物中受益，即使抗體結合的東西不是驅動腫瘤生長的東西。”

據《自然》（Nature）雜志發表的一篇文章測算估計，2020年前上市的10款主流ADC產品，到2026年的銷售總額將超過164億美元。其中，由于療效顯著和適應癥豐富，Enhertu 預計將以62億美元的銷售額一騎絕塵。

黑馬的競技場，元老的滑鐵盧

在靶向HER2的ADC“紅海”之外，還有一些潛力靶點，中國創新藥企多有布局，如Trop2和Claudin18.2。

科倫博泰就是TROP2 ADC競爭中的一匹黑馬，在全球同類產品開發中處于第一梯隊。在進入二期臨床或之后階段的三款候選藥物中，科倫博泰的SKB264是唯一的國產ADC藥物，可與吉利德的Trodelvy、以及阿斯利康/第一三共開發的新藥DS-1062（Datopotamab Deruxtecan，Dato-Dxd）一決高下。

在本次ASCO大會上，科倫博泰首次公布了SKB264治療經治的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的最新試驗數據：在11.5個月的隨訪時間里，39名患者的客觀緩解率（ORR）為44%，其中，EGFR 突變患者 ORR 為 60%，而 EGFR 野生型患者ORR也有26%。這一亮眼數據，不輸兩位對手。在先前不同設計的臨床試驗中，DS-1062和Trodelvy治療非小細胞肺癌患者的ORR分別為24%和17%。

不過，ADC藥物絕非戰無不勝。在本次ASCO大會上，輝瑞“天價并購交易”的主角、ADC“元老”Seagen就遭遇了一場滑鐵盧。

2018年3月，在首次獲批上市7年后，Adcetris（Seagen研發的全球第一款獲批上市的第二代ADC藥物）聯合AVD方案（阿霉素、長春堿和達卡巴嗪）成為晚期霍奇金淋巴瘤（HL）一線治療方案。在去年的ADC藥物銷售排行榜上，Adcetris 力壓Enhertu 坐上全球第二的寶座，僅次于羅氏的 HER2 ADC 藥物Kadcyla。

如今，百時美施貴寶（BMY.US）的PD-1抑制劑“O藥”（Opdivo）對Adcetris的“一線”地位發起了挑戰。大會上公布的O藥聯合AVD方案一線治療HL的三期臨床試驗結果顯示，和Adcetris聯合療法相比，O藥聯合療法可以將HL患者疾病進展或死亡風險降低52%。治療一年后的無事件生存（PFS）率為94%，也高于對手的84%。其安全性數據也有一定優勢。

O藥能否笑到最后，還有待后續試驗結果，揭曉總生存期（OS）數據這項“金標準”。這也意味著，ADC要真正成為“神藥”，仍需不同癌種和最佳靶點的驗證。

就像PD-1抑制劑也不是萬能的。默沙東的“K藥”（Keytruda）和羅氏的 Tecentriq，也可算作本次ASCO大會的失意者。在治療Tagrisso耐藥的EGFR 突變非小細胞肺癌患者方面，K藥聯合化療未能取得顯著優于單獨化療的效果。羅氏（RHHBY.US）可能更為糟心，Tecentriq聯合TKI（酪氨酸激酶）抑制劑Cabometyx治療腎癌，不僅沒有比使用單藥更有益，反而還增加了毒性。