新研究：20%癌癥III期臨床試驗改換主要終點，透明度不夠

·“在報告試驗方案和文章中的變化時需要提高透明度，因為了解PEP選擇或改變的背景和理由對于試驗的可解釋性和有效性至關(guān)重要。”

近日，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）子刊《JAMA Network Open》的一項研究顯示，近20%的癌癥治療III期臨床試驗開始后的主要終點（PEP）發(fā)生了變化。“選擇性的結(jié)局報告和終點的改變破壞了隨機試驗的有效性、可重復(fù)性和臨床適用性。臨床試驗透明度的缺乏是一個緊迫的問題。”論文作者說。

據(jù)悉，主要終點是指與臨床試驗所關(guān)注的主要問題（主要目的）直接相關(guān)的、能夠提供最具臨床意義和令人信服的證據(jù)的終點。

該論文由美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）和美國貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）等單位的研究人員共同撰寫。

當?shù)貢r間5月23日，據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報道，該研究的共同作者、MD安德森癌癥研究中心副教授伊桑·盧德米爾（Ethan Ludmir）表示，該小組調(diào)查III期癌癥試驗有幾個原因，腫瘤學(xué)“在某種程度上處于我們?nèi)绾卫斫庾罴言囼炘O(shè)計和執(zhí)行的最前沿”，III期試驗至少在傳統(tǒng)上是“改變護理標準的黃金標準”。

這項研究使用了截至2020年在臨床試驗注冊網(wǎng)站ClinicalTrials.gov登記的III期癌癥隨機臨床試驗，共納入755項試驗。研究主要通過三種方式評估PEP的變化：1、ClinicalTrials.gov跟蹤變化的歷史；2、文章中記錄的自我報告的變化；3、所有可用協(xié)議內(nèi)報告的變化。

研究發(fā)現(xiàn)，145項（19.2%）臨床試驗的主要終點發(fā)生了改變，其中102項（70.3%）的PEP改變沒有在論文稿中披露。此外，已發(fā)表文章中對PEP變化的報告嚴重不足，只有1/3的隨機試驗提供了可變方案。

盧德米爾等人分析，PEP變化的原因有很多。“對數(shù)據(jù)的匿名審評可能使治療中斷率提高或積累緩慢，使特定的干預(yù)措施難以被正確評估。在解開數(shù)據(jù)的面紗之前，在評估治療結(jié)果時，不同的PEP可能更理想。”論文作者寫道，盡管如此，很少有文章討論PEP的變化。盧德米爾團隊中的一些人試圖聯(lián)系相關(guān)論文的作者，尋求PEP變化的解釋，但基本沒有成功。

盧德米爾等人認為，其研究結(jié)果突出表明，在報告試驗方案和文章中的變化時需要提高透明度。“依靠作者自我報告可能是不夠的，應(yīng)要求披露PEP的實質(zhì)性變化，尤其是在試驗開始后，因為了解PEP選擇或改變的背景和理由對于試驗的可解釋性和有效性至關(guān)重要。”

據(jù)Endpoints報道，美國哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）醫(yī)學(xué)副教授尼爾·瓦桑（Neil Vasan）解釋，“試驗改變終點的一些現(xiàn)實世界原因是，在初始試驗運行時開發(fā)的其他試驗的護理標準發(fā)生了變化，或者確定了新的生物標志物或替代結(jié)果。”

他引用的一個例子是2020年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的HER2020CLIMB試驗，該試驗的研究對象是美國生物技術(shù)公司Seagen的 Tukysa，通常被稱為圖卡替尼（Tucatinib），用于治療HER2陽性乳腺癌。

“這項試驗開始后，研究人員注意到腦轉(zhuǎn)移瘤患者反應(yīng)良好，因此對試驗終點進行了修改，將腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期（PFS）也包括在內(nèi)。這也反映在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的說明書中。”瓦桑澄清說，同時，試驗規(guī)模增加到大約600名患者，以確保該終點有足夠的證據(jù)。

據(jù)FDA標簽，圖卡替尼與曲妥珠單抗、卡培他濱一起用于治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者。

參考資料：

1.https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805005?resultClick=3

2.https://endpts.com/one-fifth-of-late-stage-cancer-trials-changed-primary-endpoints-after-trial-start-says-jama-network-open-study/