新研究：20%癌癥III期臨床試驗(yàn)改換主要終點(diǎn)，透明度不夠

·“在報(bào)告試驗(yàn)方案和文章中的變化時(shí)需要提高透明度，因?yàn)榱私釶EP選擇或改變的背景和理由對(duì)于試驗(yàn)的可解釋性和有效性至關(guān)重要。”

近日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）子刊《JAMA Network Open》的一項(xiàng)研究顯示，近20%的癌癥治療III期臨床試驗(yàn)開始后的主要終點(diǎn)（PEP）發(fā)生了變化。“選擇性的結(jié)局報(bào)告和終點(diǎn)的改變破壞了隨機(jī)試驗(yàn)的有效性、可重復(fù)性和臨床適用性。臨床試驗(yàn)透明度的缺乏是一個(gè)緊迫的問(wèn)題?！闭撐淖髡哒f(shuō)。

據(jù)悉，主要終點(diǎn)是指與臨床試驗(yàn)所關(guān)注的主要問(wèn)題（主要目的）直接相關(guān)的、能夠提供最具臨床意義和令人信服的證據(jù)的終點(diǎn)。

該論文由美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）和美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）等單位的研究人員共同撰寫。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月23日，據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報(bào)道，該研究的共同作者、MD安德森癌癥研究中心副教授伊桑·盧德米爾（Ethan Ludmir）表示，該小組調(diào)查III期癌癥試驗(yàn)有幾個(gè)原因，腫瘤學(xué)“在某種程度上處于我們?nèi)绾卫斫庾罴言囼?yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行的最前沿”，III期試驗(yàn)至少在傳統(tǒng)上是“改變護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)”。

這項(xiàng)研究使用了截至2020年在臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站ClinicalTrials.gov登記的III期癌癥隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共納入755項(xiàng)試驗(yàn)。研究主要通過(guò)三種方式評(píng)估PEP的變化：1、ClinicalTrials.gov跟蹤變化的歷史；2、文章中記錄的自我報(bào)告的變化；3、所有可用協(xié)議內(nèi)報(bào)告的變化。

研究發(fā)現(xiàn)，145項(xiàng)（19.2%）臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)發(fā)生了改變，其中102項(xiàng)（70.3%）的PEP改變沒(méi)有在論文稿中披露。此外，已發(fā)表文章中對(duì)PEP變化的報(bào)告嚴(yán)重不足，只有1/3的隨機(jī)試驗(yàn)提供了可變方案。

盧德米爾等人分析，PEP變化的原因有很多?！皩?duì)數(shù)據(jù)的匿名審評(píng)可能使治療中斷率提高或積累緩慢，使特定的干預(yù)措施難以被正確評(píng)估。在解開數(shù)據(jù)的面紗之前，在評(píng)估治療結(jié)果時(shí)，不同的PEP可能更理想?！闭撐淖髡邔懙?，盡管如此，很少有文章討論P(yáng)EP的變化。盧德米爾團(tuán)隊(duì)中的一些人試圖聯(lián)系相關(guān)論文的作者，尋求PEP變化的解釋，但基本沒(méi)有成功。

盧德米爾等人認(rèn)為，其研究結(jié)果突出表明，在報(bào)告試驗(yàn)方案和文章中的變化時(shí)需要提高透明度?！耙揽孔髡咦晕覉?bào)告可能是不夠的，應(yīng)要求披露PEP的實(shí)質(zhì)性變化，尤其是在試驗(yàn)開始后，因?yàn)榱私釶EP選擇或改變的背景和理由對(duì)于試驗(yàn)的可解釋性和有效性至關(guān)重要?！?/p>

據(jù)Endpoints報(bào)道，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）醫(yī)學(xué)副教授尼爾·瓦桑（Neil Vasan）解釋，“試驗(yàn)改變終點(diǎn)的一些現(xiàn)實(shí)世界原因是，在初始試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)開發(fā)的其他試驗(yàn)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化，或者確定了新的生物標(biāo)志物或替代結(jié)果?！?/p>

他引用的一個(gè)例子是2020年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的HER2020CLIMB試驗(yàn)，該試驗(yàn)的研究對(duì)象是美國(guó)生物技術(shù)公司Seagen的 Tukysa，通常被稱為圖卡替尼（Tucatinib），用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

“這項(xiàng)試驗(yàn)開始后，研究人員注意到腦轉(zhuǎn)移瘤患者反應(yīng)良好，因此對(duì)試驗(yàn)終點(diǎn)進(jìn)行了修改，將腦轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也包括在內(nèi)。這也反映在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的說(shuō)明書中。”瓦桑澄清說(shuō)，同時(shí)，試驗(yàn)規(guī)模增加到大約600名患者，以確保該終點(diǎn)有足夠的證據(jù)。

據(jù)FDA標(biāo)簽，圖卡替尼與曲妥珠單抗、卡培他濱一起用于治療晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的成年患者，包括腦轉(zhuǎn)移瘤患者。

參考資料：

1.https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805005?resultClick=3

2.https://endpts.com/one-fifth-of-late-stage-cancer-trials-changed-primary-endpoints-after-trial-start-says-jama-network-open-study/