探秘紅細胞“折疊大法” ，為體外造血鋪路

①人類成熟紅細胞形態示意圖。

②光鏡下觀察到的人類紅細胞終末發育的前期。

③光鏡下觀察到的人類紅細胞終末發育的晚期。受訪者供圖

作為人體內數量最多的細胞，紅細胞發揮著輸送氧氣和二氧化碳的功能，它穿行在大大小小的血管中，有時候還必須折疊自己以穿過那些狹小的毛細血管。這讓紅細胞“放棄”了自己的細胞核，在人體內滿負荷工作大約120天。

至今，科學家還沒有完全了解紅細胞如何壓縮細胞核并將其“推”出細胞之外的全過程。

3月14日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心教授李湘盈課題組在《自然-結構與分子生物學》上首次報道了人類紅細胞終末分化過程中，異染色質的大規模重構可能是染色質壓縮的主要貢獻力量，且染色質拓撲相關結構域發生大規模瓦解，轉錄因子GATA1參與到未瓦解的染色質拓撲相關結構域的維持過程中。這將為了解和促進紅細胞相關疾病研究奠定理論基礎。

“脫去細胞核”的紅細胞

紅細胞是人體內最活躍的自我更新體系，健康人體每日需更新約20億個紅細胞。長期關注紅細胞發育與相關疾病研究的李湘盈在接受《中國科學報》采訪時說，紅細胞發育過程的缺陷會導致貧血或許多紅細胞再生不良的疾病發生。

紅細胞發育過程可以分為多個階段。成熟的紅細胞通常是雙凹圓盤形且沒有細胞核，因此，在其發育過程中，前體細胞需要經歷染色質壓縮、細胞核極化等過程，哺乳動物的紅細胞最終還要經歷“脫去細胞核”的關鍵步驟，以產生沒有細胞核的紅細胞。

李湘盈介紹，科學家早就觀察到紅細胞在成熟過程中體積變小，伴隨其染色質逐漸壓縮，核容量最終減少到原來的1/3。而整個過程中仍然需要保持血紅蛋白基因等紅細胞功能相關基因的表達。“紅細胞發育中的染色質壓縮過程是否有一定的程序性規律與機制，以及染色質高度壓縮狀態下如何維持基因表達，一直是懸而未決的問題。”李湘盈說。

早前的研究表明，一些表觀因子能夠調控這一過程。但是沒有研究在全基因組層面觀察染色質壓縮的精細過程。更為重要的是，也沒有全基因組范圍內的數據用于尋找染色質壓縮的高頻位點或趨勢變化的規律與原理。

染色質發生程序性壓縮

論文第一作者、北京大學生命科學學院博士后李棟介紹，在染色體結構上有兩種不同類型的染色質——異染色質和常染色質。常染色質是指染色體中較為松散、基因較為密集、轉錄較為活躍的區域。異染色質則是指染色體中比較致密壓縮的區域，這些區域的基因相對較少，但它們在細胞分化過程中發揮重要作用，幫助確定細胞的特異性和功能。

而染色質拓撲相關結構域是染色質內一系列區域的聚集，這些區域在空間上相鄰且有著共同的調控機制。染色質拓撲相關結構域可以包含多個基因及其調控元件，并在基因調控中發揮重要作用。研究表明，染色質的空間組織對基因表達的調節有重要影響，而染色質拓撲相關結構域作為一個基因組的結構特征，可以協調并調節其中基因的表達以及相互作用。

“我們的研究發現，異染色質區域和常染色質區域展示出不同的壓縮特征。作為壓縮過程的主要參與者，異染色質區域形成區室間的相互作用；而在常染色質區域，伴隨著全局的染色質壓縮，染色質拓撲相關結構域的部分區域發生瓦解，但仍舊有部分區域保持完整，并發揮著基因調控功能。”論文第一作者、北京大學生命科學學院博士研究生吳帆說。

美國威斯康星大學麥迪遜分校細胞與再生生物學系教授、威斯康星血液癌癥研究所主任Emery Bresnick說，這一結果令人驚訝——大量（約60%）的染色質拓撲相關結構域在整個染色質壓縮過程中被破壞瓦解，但紅系基因群所處的特定結構域卻保持完整直到細胞分化結束。紅系基因群所處的特定結構域中包含了活性染色質標記以及必需的紅細胞轉錄因子GATA1，它們應該是這種選擇性的重要決定因素。

李湘盈解釋說，GATA1是紅細胞發育中重要的轉錄因子，它主要通過結合啟動子及調節增強子-啟動子相互作用調控紅細胞相關基因表達，促進紅細胞發育。

但是GATA1在保持紅細胞發育的染色質拓撲相關結構域中的功能卻未見報道。“我們的研究敲除GATA1后，使得這些保持的染色質拓撲相關結構域消失了；我們也分離了發育過程中最終脫出的細胞核，發現即使是在已經脫出的細胞核中，染色質仍然保持著同脫核前類似的染色質拓撲相關結構域。”李湘盈說。

為體外造血奠定理論基礎

“李湘盈團隊的研究聚焦于重要發育機制——人類紅細胞發育染色質凝集過程中的染色質高級結構改變。”Emery Bresnick說，此過程涉及壓縮70%~80%的細胞核體積，同時在脫核前保持和建立特定的新功能。

李湘盈團隊建立了一個原代人類紅細胞分化系統來解決這個問題，揭示了紅細胞生成中染色質壓縮的基本原則和特征，并且提供了一個在發育和疾病中研究染色質高級結構改變的強大模型。

“紅細胞脫核前的染色質壓縮以及最終的脫核過程一直是紅細胞發育調控機制的研究重點，以及提升體外造血效率的關鍵。”美國紐約血液中心膜生物學實驗室主任安秀麗教授認為，這項工作為未來研究紅細胞終末分化過程中染色質結構調控機制提供了有力的數據支撐并奠定了理論基礎。

安秀麗說，在該工作的基礎上明確GATA1維持染色質拓撲相關結構域結構的分子機制，尋找新的紅細胞終末分化調控靶點及提升體外造血特別是脫核效率，將是值得深入探索的重要方向。

“我們接下來想進一步研究紅細胞脫核過程的調控因子，從而全面了解紅細胞形成的整個過程。該項研究將為體外造血或治療紅細胞再生不良、貧血等疾病提供一些新思路。”李湘盈說。

（原標題《探秘紅細胞“折疊大法” 為體外造血鋪路》）

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41594-023-00939-3