諾獎(jiǎng)解讀｜古DNA破解人類從何而來(lái)，一項(xiàng)“幾乎不可能的任務(wù)”

·斯萬(wàn)特·帕博獲獎(jiǎng)非常非常出乎我們意料，因?yàn)檫@跟諾貝爾獎(jiǎng)的傳統(tǒng)非常不一樣。

·和歐亞大陸和美洲人群一樣，中國(guó)人群也含有少量尼安德特人遺傳片段，但它是在本地雜交的結(jié)果，還是在6萬(wàn)年左右現(xiàn)代人最后一次走出非洲后與尼安德特人雜交的結(jié)果，目前還并不清楚。

10月3日，2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予瑞典科學(xué)家斯萬(wàn)特·帕博（Svante P??bo），以表彰他對(duì)已滅絕人種的基因組和人類進(jìn)化的發(fā)現(xiàn)（詳見(jiàn)澎湃科技報(bào)道）。澎湃科技連線多位中國(guó)科學(xué)家，解讀帕博的學(xué)術(shù)成果，以及對(duì)科學(xué)界的影響和啟發(fā)。

斯萬(wàn)特·帕博（Svante P??bo）。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

澎湃科技：大家都覺(jué)得斯萬(wàn)特·帕博獲獎(jiǎng)屬于“爆冷”，你是否感到意外？

李輝（復(fù)旦大學(xué)人類遺傳學(xué)與人類學(xué)系教授）：斯萬(wàn)特·帕博是我們行業(yè)里的國(guó)際領(lǐng)軍人物，我很多學(xué)生都曾經(jīng)在他的團(tuán)隊(duì)里工作過(guò)。他的獲獎(jiǎng)理由跟以往的獲獎(jiǎng)?wù)呤遣灰粯拥模酝Z貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯渴呛芗夹g(shù)性的，能夠解決一個(gè)應(yīng)用問(wèn)題，比如找到青蒿素，解決了瘧疾流行的問(wèn)題，治療瘧疾。而今年的獲獎(jiǎng)?wù)攉@獎(jiǎng)理由是“表彰他關(guān)于已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化的發(fā)現(xiàn)”，這是一個(gè)很基礎(chǔ)的科學(xué)問(wèn)題，即古人類是什么。在人類進(jìn)化領(lǐng)域，以這個(gè)理由拿到諾貝爾獎(jiǎng)，是十分罕見(jiàn)的。

他的研究解決了古人類基因組的測(cè)序問(wèn)題，通過(guò)測(cè)序方法的改進(jìn)，把原來(lái)檢測(cè)不出來(lái)的、非常少的、殘留的DNA檢測(cè)出來(lái)了，這是絕對(duì)漂亮的工作，而且對(duì)人類關(guān)于進(jìn)化的認(rèn)知是至關(guān)重要的，但是這方面的獲獎(jiǎng)非常非常出乎我們意料，因?yàn)檫@跟諾貝爾獎(jiǎng)的傳統(tǒng)非常不一樣。

倪喜軍（中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所研究員）：坦率講我是覺(jué)得有一點(diǎn)意外的，當(dāng)然也算是一個(gè)驚喜了。通常來(lái)講，因?yàn)檫@樣的工作在諾獎(jiǎng)里面獲獎(jiǎng)的并不多。我之前讀過(guò)他的自傳，當(dāng)時(shí)有想過(guò)他會(huì)不會(huì)得諾貝爾獎(jiǎng)，但我想的主要還是技術(shù)上的突破，而這次獲獎(jiǎng)理由說(shuō)到對(duì)古人類學(xué)的重大影響，對(duì)我們做古人類學(xué)研究的人來(lái)說(shuō)，也是很值得高興的一件事情。

胡益洲（瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院研究員）：諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)評(píng)估推薦，最終由醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)選舉團(tuán)選舉產(chǎn)生。評(píng)審委員會(huì)和選舉團(tuán)所有成員都是由瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的教授組成。其中選舉團(tuán)由卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院50 位教授組成，每年開(kāi)會(huì)5次，討論諾貝爾獎(jiǎng)候選者提名、醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)的人員組成和評(píng)審報(bào)告，并在10月的第一個(gè)星期一投票決定諾獎(jiǎng)得主。

選舉團(tuán)成員職位為長(zhǎng)期，只有當(dāng)一個(gè)席位出現(xiàn)空缺時(shí)，才會(huì)由選舉團(tuán)重新推選新成員。自今年起，專注于測(cè)序技術(shù)開(kāi)發(fā)和大數(shù)據(jù)算法的系統(tǒng)醫(yī)學(xué)教授正式進(jìn)入醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)，也為相關(guān)領(lǐng)域的候選者的評(píng)審提供了更多的專業(yè)建議和參考。

今年的醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)并沒(méi)有落在傳統(tǒng)的神經(jīng)、免疫等熱門領(lǐng)域，而是專注到基因組測(cè)序與古人類研究上。核心發(fā)現(xiàn)在于，從基因組上破譯從古人類到現(xiàn)代人類的生命傳承。

DNA位于細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)不同區(qū)域。核DNA包含大部分遺傳信息，而小得多的線粒體基因組則以數(shù)千個(gè)拷貝存在。死亡后，DNA會(huì)隨著時(shí)間推移而退化，最終只剩下少量。它還會(huì)被來(lái)自例如細(xì)菌和現(xiàn)代人類的DNA污染。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

澎湃科技：你怎么評(píng)價(jià)斯萬(wàn)特·帕博的突破性貢獻(xiàn)？

王傳超（廈門大學(xué)社會(huì)與人類學(xué)院人類學(xué)與民族學(xué)系教授）：帕博自上個(gè)世紀(jì) 80 年代開(kāi)始古 DNA 研究以來(lái)，一直在為探索古DNA實(shí)驗(yàn)技術(shù)和建立古DNA研究標(biāo)準(zhǔn)而努力，將冷門做成了熱門，為生物學(xué)其他學(xué)科也打下了基礎(chǔ)，為研究人何以為人提供了可能。特別是他用古DNA解析已滅絕的尼安德特人和丹尼索瓦人基因組，為研究人類進(jìn)化提供了參考，回答我們?nèi)祟悶槭裁茨軌虺蔀槿祟?、特殊之處在哪里?/p>

胡益洲：目前帕博團(tuán)隊(duì)的技術(shù)已經(jīng)可以檢測(cè)最早至43萬(wàn)年前的古人類DNA，完成了原先看來(lái)幾乎不可能的任務(wù)；他發(fā)現(xiàn)了新的古人類種群，這里有一定天時(shí)地利的因素，古人類骨頭的DNA基本完好地保留了下來(lái)，并且剛好是以往未知的人類種群；他建立了一個(gè)全新的科學(xué)學(xué)科——古基因組學(xué)，建立了目前最完整的古人類基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，為后續(xù)研究奠定了極其重要的基礎(chǔ)。

李輝：我們一直有終極三連問(wèn)的困擾：我們是誰(shuí)，我們從哪里來(lái)，我們往哪里去？帕博的工作實(shí)際上解決了我們過(guò)去搞不清楚的“人從哪里來(lái)”的問(wèn)題。“我們是誰(shuí)”關(guān)系到我們跟誰(shuí)最接近，所以就要去尋找我們的兄弟姐妹到底在哪里，什么時(shí)候滅絕的，跟我們什么時(shí)候分道揚(yáng)鑣的，過(guò)去我們只能猜，比如挖到了一個(gè)化石，看他們和我們長(zhǎng)得像不像，但和有沒(méi)有關(guān)系之間實(shí)際上是有出入的。如果把基因組做出來(lái)了，那么彼此之間有沒(méi)有關(guān)系就很清楚了。

倪喜軍：從化石里成熟地提取出基因，建立基因組，是一個(gè)巨大的突破。能夠在化石里邊開(kāi)展基因測(cè)序工作，實(shí)際上就是把現(xiàn)代基因組學(xué)工作拓展了一個(gè)維度，對(duì)于古人類學(xué)研究也是拓展了一個(gè)維度。盡管古DNA研究能夠覆蓋的時(shí)間還非常短，大概到40萬(wàn)年前，但仍然增進(jìn)了許多新的認(rèn)識(shí)。

他的工作首先確證了人類演化過(guò)程中存在不同的物種，比如尼安德特人和丹尼索瓦人是獨(dú)立的物種；其次，在基因和遺傳學(xué)水平上，發(fā)現(xiàn)不同物種之間存在雜交現(xiàn)象；第三，尼安德特人的滅絕也提示我們，人類物種也是自然的一部分，有生有滅，演化規(guī)律和其他生物一樣。

帕博的發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)智人從非洲遷移到世界其他地方時(shí)世界人口分布情況的重要信息。尼安德特人居住在歐亞大陸的西部，丹尼索瓦人則居住在東部。當(dāng)智人遍布整個(gè)大陸時(shí)，人種的結(jié)合就發(fā)生了，留下了“印”在我們DNA中的痕跡。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

澎湃科技：具體來(lái)說(shuō)，帕博有哪些標(biāo)志性的工作成果？

王傳超：2010 年，帕博領(lǐng)導(dǎo)的研究組對(duì)已滅絕的尼安德特人（Neanderthal）全基因組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)非洲現(xiàn)代人中沒(méi)有任何尼安德特人的遺傳成分，但是在非洲之外的現(xiàn)代人群中都有1%~4%的尼安德特人混血。其后，4萬(wàn)年前生活在北亞的丹尼索瓦人（Denisovan）的全基因組也被成功解析，人類起源模型被修正為了“晚近非洲起源附帶雜交”。

胡益洲：帕博團(tuán)隊(duì)早在1990年對(duì)4萬(wàn)年前的古人類骨頭中一小部分DNA 進(jìn)行了測(cè)序，并且在2010年初步的完成了對(duì)尼安德特人基因組測(cè)序。此外，帕博團(tuán)隊(duì)于2008年在西伯利亞南部的一塊古人類手指骨頭中提取了完整的DNA并進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一種與現(xiàn)代智人、尼安德特人都不相同的人類種群。深入研究發(fā)現(xiàn)，東南亞和太平洋西南地區(qū)的人群攜帶有高達(dá)6%的丹尼索瓦人DNA。

澎湃科技：尼安德特人和丹尼索瓦人留給現(xiàn)代人類的基因，對(duì)今天的我們有怎樣的啟示？

胡益洲：尼安德特人是現(xiàn)代人類的近親，但早已滅絕。他們和現(xiàn)代人類的祖先在同一片亞歐大陸上共存了數(shù)萬(wàn)年。帕博的基因組測(cè)序和重構(gòu)，顯示了現(xiàn)代人類與尼安德特人的基因融合。這種遠(yuǎn)古時(shí)期的基因融合對(duì)我們現(xiàn)代人類具有重要生理意義，比如這些基因可以影響我們的免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)。

帕博團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了對(duì)已滅絕人類種群的額外的基因組序列分析，分析表明：遠(yuǎn)古時(shí)期，尼安德特人居住在歐亞大陸的西部，而丹尼索瓦人居住在東部。當(dāng)現(xiàn)代人類的祖先智人開(kāi)始遷移并遍布整個(gè)歐亞大陸時(shí)，各種人類種群間的雜交自然而然的發(fā)生，并且在現(xiàn)代人的DNA中留下了痕跡，這些古人類的DNA痕跡甚至在延續(xù)著古人類的生理功能，守護(hù)著我們現(xiàn)代人的健康和生命。這些發(fā)現(xiàn)建立了一種被科學(xué)界廣泛利用的獨(dú)特資源，方便我們更好地了解人類進(jìn)化和遷移。

倪喜軍：尼安德特人遺傳殘留在現(xiàn)代人類中的基因，大多和有害突變相關(guān)聯(lián)，這也反映了種間雜交的特點(diǎn)。但也有一些有益的基因，比如丹尼索瓦人的少量DNA可能使得現(xiàn)代人類適應(yīng)高海拔的生活。

李輝：基于對(duì)過(guò)去的回溯，我們就能知道，人類以什么樣的速度在進(jìn)化，實(shí)際上這對(duì)我們認(rèn)識(shí)未來(lái)也起到非常關(guān)鍵的作用。人類不可能停止進(jìn)化的腳步，只是在以很緩慢的、我們感覺(jué)不到的速度在發(fā)生變化，那么我們未來(lái)會(huì)怎么樣，不同的環(huán)境對(duì)我們?nèi)祟惖纳眢w、基因會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響？比如說(shuō)疫情對(duì)我們的基因會(huì)產(chǎn)生怎么樣影響？人類在全球范圍內(nèi)的流動(dòng)對(duì)我們的未來(lái)會(huì)產(chǎn)生什么影響？這些問(wèn)題都要基于我們對(duì)過(guò)去的進(jìn)化的認(rèn)知，才有可能做出相對(duì)正確，或者更加正確的判斷。

（左圖）帕博從已滅絕的人類骨骼標(biāo)本中提取 DNA。他首先從德國(guó)的尼安德特人那里獲得了一塊骨頭碎片，該地點(diǎn)以尼安德特人的名字命名。后來(lái)，他使用了來(lái)自西伯利亞南部丹尼索瓦洞穴的一根指骨，丹尼索瓦人就是在這個(gè)地方命名的。（右圖）系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)顯示智人與已滅絕的人類之間的進(jìn)化和關(guān)系，還說(shuō)明了帕博發(fā)現(xiàn)的基因流。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

澎湃科技：在古DNA研究方面，帕博克服了怎樣的難點(diǎn)？

王傳超：古DNA是指古代生物遺體或遺跡中殘存的DNA片段，包括古代人類DNA、古代動(dòng)植物和微生物DNA等。對(duì)古人進(jìn)行DNA的研究往往受限于DNA降解嚴(yán)重，微生物DNA含量高和現(xiàn)代人群DNA污染等因素的影響，能否從古代人類遺骸中成功獲取內(nèi)源性古DNA并進(jìn)行深入研究分析，一直是古DNA研究領(lǐng)域面臨的實(shí)際困難和挑戰(zhàn)。

李輝：化石，或者我們應(yīng)該叫亞化石，因?yàn)樗鼪](méi)有完全變成礦物，只是部分變成礦物，里面還有有機(jī)物，隨著時(shí)間的推移，里面的DNA不斷地降解，當(dāng)我們拿到一塊1萬(wàn)年、2萬(wàn)年、3萬(wàn)年的骨頭的時(shí)候，按照傳統(tǒng)的檢測(cè)手段，根本找不到其中的DNA，必須要有特別的檢測(cè)手段。帕博的方法是用探針把古代人種的基因組從礦物、土壤、細(xì)菌的基因組等亂七八糟的雜質(zhì)里抓取出來(lái)，就像扔一個(gè)鉤子進(jìn)去，鉤子自動(dòng)把它吸住，勾出來(lái)，就是這么一個(gè)事兒。

我們以前沒(méi)辦法，就是像翻垃圾堆一樣拼命翻，要看運(yùn)氣的，困難程度就像在整個(gè)上海生產(chǎn)的垃圾堆里找戒指。像我以前讀博的時(shí)候，就從良渚文化的古人里面一個(gè)一個(gè)地去檢測(cè)，花了好幾年才完成幾個(gè)位點(diǎn)的檢測(cè)。用他現(xiàn)在的方法的話，很多事情一兩天就做完了，而且是整個(gè)全基因，不像我們當(dāng)時(shí)，挖掘出來(lái)的只是一個(gè)基因片段。

帕博的開(kāi)創(chuàng)性工作為解釋是什么讓我們成為獨(dú)特的人類提供了基礎(chǔ)。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)官網(wǎng)

澎湃科技：中國(guó)境內(nèi)有尼安德特人的發(fā)現(xiàn)嗎？

倪喜軍：目前中國(guó)境內(nèi)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)大家認(rèn)可的尼安德特人。馬壩人和許昌人有一些尼安德特人特征，但很遺憾這兩個(gè)化石都沒(méi)有提取到古DNA數(shù)據(jù)。和歐亞大陸和美洲人群一樣，中國(guó)人群也含有少量尼安德特人遺傳片段，但它是在本地雜交的結(jié)果，還是在6萬(wàn)年左右現(xiàn)代人最后一次走出非洲后與尼安德特人雜交的結(jié)果，目前還并不清楚。

澎湃科技：中國(guó)的古人類學(xué)研究未來(lái)還有哪些發(fā)展？

王傳超：隨著分子克隆、PCR、二代測(cè)序技術(shù)、引物延伸捕獲和液相雜交捕獲等擴(kuò)增和測(cè)序技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，古DNA研究已逐漸成為一個(gè)用途廣泛、極有發(fā)展前景的領(lǐng)域。通過(guò)古DNA研究，結(jié)合考古學(xué)、歷史學(xué)、語(yǔ)言學(xué)和古生物學(xué)等，能夠分析古代生物的譜系、分子演化理論、人類的起源和遷徙、疾病和健康狀況、食物來(lái)源和種類、動(dòng)植物的家養(yǎng)和馴化過(guò)程等。

倪喜軍：古DNA技術(shù)在世界各地得到廣泛應(yīng)用，在我國(guó)也有很多實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行古DNA研究，比如中科院付巧妹團(tuán)隊(duì)、廈門大學(xué)王傳超團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)文少卿團(tuán)隊(duì)等，他們都在不斷產(chǎn)出新的研究數(shù)據(jù)。應(yīng)用到國(guó)內(nèi)考古研究，認(rèn)識(shí)不同歷史時(shí)期人群的擴(kuò)散和交流的路線和途徑，產(chǎn)生很多有益的成果，包括把形態(tài)學(xué)和基因組水平的演化結(jié)合，研究潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

我們團(tuán)隊(duì)正在對(duì)新發(fā)現(xiàn)的龍人頭骨做進(jìn)一步分析，擴(kuò)大原有的數(shù)據(jù)矩陣，計(jì)劃將現(xiàn)有已發(fā)表的DNA數(shù)據(jù)，與化石年代學(xué)和形態(tài)學(xué)的數(shù)據(jù)結(jié)合，進(jìn)行綜合分析，建立更完善的系統(tǒng)，以研究人類演化過(guò)程中存在多少支系，其中有多少滅絕了，它們各自又是如何擴(kuò)散的。

澎湃科技：帕博的研究生涯對(duì)中國(guó)科學(xué)界有哪些啟示？

倪喜軍：帕博從起步至今二十幾年的工作，可以說(shuō)是非常典型地由興趣驅(qū)動(dòng)，而不是因?yàn)橹苯涌吹郊夹g(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用的可能。帕博最初在阿倫·威爾遜（Allan Wilson）的實(shí)驗(yàn)室里做研究，他也是古DNA領(lǐng)域的先驅(qū)，最開(kāi)始也是沒(méi)有什么大的影響的。很多技術(shù)的發(fā)展和發(fā)現(xiàn)，都是在前期看上去沒(méi)什么用處的工作的基礎(chǔ)上出來(lái)的。

德國(guó)馬普所能夠?yàn)榕敛┙?shí)驗(yàn)室，提供了非常好的支持，這也是他成功的關(guān)鍵之一。他還說(shuō)動(dòng)了很多古人類學(xué)家提供材料，去做“破壞性”的工作，鉆洞提取樣品。

我真的希望年輕人能夠有足夠的這樣的運(yùn)氣，獲得穩(wěn)定的支持做他喜歡做的事情，而不必去擔(dān)心很多其他事情。中國(guó)不缺優(yōu)秀的科學(xué)家，優(yōu)秀科學(xué)家需要生長(zhǎng)的土壤，少一點(diǎn)行政干預(yù)，不要那么急功近利地追問(wèn)產(chǎn)出。這對(duì)科研管理者是一個(gè)啟發(fā)。

2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、瑞典科學(xué)家斯萬(wàn)特·帕博（Svante P??bo），演化遺傳學(xué)家，古遺傳學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者之一，德國(guó)萊比錫馬克斯·普朗克科學(xué)促進(jìn)協(xié)會(huì)（馬普所）演化人類學(xué)研究所所長(zhǎng)。