兒童急性肝炎之謎③新冠病毒既往感染是否有影響？疫情難辭其咎？

COVID-19大流行下，不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎病例短時間內(nèi)在部分國家激增。這一異常現(xiàn)象和新冠病毒感染相關(guān)嗎？疫情防控又會是謎團拼圖里的重要一片嗎？

“大量患者存在既往感染新冠病毒的情況，但在出現(xiàn)肝功能衰竭或急性肝炎時未出現(xiàn)活動性感染。”英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科肝臟、胃腸及營養(yǎng)中心主任，肝細(xì)胞生物學(xué)和移植組組長Anil Dhawan教授在接受澎湃新聞（www.ditubang.cn）記者采訪時如是表示。

此前的6月10日，英國倫敦國王學(xué)院醫(yī)院（KCH）兒科重癥監(jiān)護室的研究人員在《INTENSIVE CARE MEDICINE》雜志發(fā)表了一篇文章，題為“兒童肝炎暴發(fā)：重癥監(jiān)護病房收治的急性肝衰竭兒童的臨床病程”，Dhawan是這篇文章的通訊作者之一。國王學(xué)院醫(yī)院也是全球最大的兒科肝移植中心之一。

Dhawan等人研究了國王學(xué)院醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護室里8名出現(xiàn)肝衰竭的兒童，其中6名接受了肝移植。8名兒童全血中均檢測到腺病毒，但能獲得肝臟標(biāo)本的6名兒童（接受肝臟移植者）肝臟中都檢測不到腺病毒。同時，8名兒童中有6名感染過新冠病毒（SARS-CoV-2抗體陽性），占比為75%。

Dhawan等人認(rèn)為，移植患兒肝細(xì)胞中缺乏腺病毒，嚴(yán)重的肝損傷導(dǎo)致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統(tǒng)的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。然而，異常的免疫反應(yīng)因何導(dǎo)致？新冠病毒既往感染、還是新冠病毒感染和腺病毒的共同影響，抑或是其他原因？

“新冠感染直接引起的可能性，目前的證據(jù)基本是不支持的?！眹覂和t(yī)學(xué)中心(上海)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院傳染感染科主任、肝病科主任王建設(shè)教授對澎湃新聞（www.ditubang.cn）記者表示，“那牽涉到的另外一個問題就是，會不會感染過新冠之后，人的免疫反應(yīng)改變了，所以產(chǎn)生這種情況？”

值得注意的是，作為最先向世衛(wèi)組織報告病例的國家，英國各地盡管持續(xù)有新病例，但英國衛(wèi)生安全局認(rèn)為，即使考慮到報告的滯后，每周報告的新病例數(shù)量總體上有所下降。6月17日的詳細(xì)披露中顯示，英國的病例數(shù)（包括新報告病例和回顧病例）在第13周（3月21日當(dāng)周）達到頂峰，隨后呈下降趨勢，第20周以來（5月9日當(dāng)周）每周報告病例數(shù)在10例以下。趨勢統(tǒng)計截至第22周（5月23日當(dāng)周）。

“新病例的數(shù)量已經(jīng)顯著下降?！盌hawan表示，由于這些兒童患者的總數(shù)在下降，因此需要進行肝移植的病例數(shù)也顯著下降。

“會不會它就是一過性病例的激增，也許我們不必過于驚慌？”北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系主任魯鳳民在近日的一場講座中如是談道。所謂的“一過性”指的是某一臨床癥狀或體征在短時間內(nèi)出現(xiàn)，又很快消失。

“我們恐怕很難找到真正的原因?！庇Z丁漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院微生物學(xué)和傳染病部的William Irving教授對澎湃新聞（www.ditubang.cn）記者表示，截至目前，我們不能就如何預(yù)防這些病例給出具體的建議，“因為我不知道是什么原因?qū)е碌?。?/p>

Irving同時談到，“那些病情嚴(yán)重的孩子送到醫(yī)院，我們會做很多事情，只是為了讓他們度過急性期。幸運的是，肝臟可以再生，所以如果他們熬過了嚴(yán)重的損傷期，他們的肝臟就會好起來，它會重新開始做所有肝臟需要做的事情?！?/p>

新冠病毒感染在前，腺病毒觸發(fā)在后？

Dhawan等人在此前的研究中指出，對英國病例的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腺病毒呈陽性的發(fā)生率很高，主要樣本來自血液，最常見的是41F型腺病毒。然而，他們的研究發(fā)現(xiàn)，6例移植患兒的肝臟和少數(shù)活檢的組織病理學(xué)研究并沒有證明肝細(xì)胞中有腺病毒，盡管都顯示肝細(xì)胞壞死和肝實質(zhì)萎縮。

Dhawan等人提到，肝細(xì)胞中缺乏腺病毒，但嚴(yán)重的肝損傷導(dǎo)致急性肝衰竭可能與宿主肝臟免疫系統(tǒng)的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。目前提出的一種假說是：第二種病毒，即腺病毒增強的SARS-CoV-2超抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。不過，他們在文章中也指出，需要緊急肝移植的患者存在異常免疫反應(yīng)的假說也正在研究中。

“這目前也只是一種假說，可能會引起異常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝炎和肝衰竭?！盌hawan對澎湃新聞記者表示。

與新冠病毒的超級抗原相關(guān)，這一假說由倫敦帝國理工學(xué)院免疫學(xué)和炎癥系教授Petter Brodin和美國加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫(yī)療中心兒科、傳染病和免疫學(xué)部的Moshe Arditi在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上撰文提出。

Brodin等人認(rèn)為，SARS-CoV-2感染后有極少的兒童存在病毒駐留在胃腸道情況，釋放出與已知超抗原葡萄球菌腸毒素B高度相似基序的刺突蛋白，也就是在新冠病毒的超級抗原存在下，隨后的腺病毒感染會引發(fā)高炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IFN-γ介導(dǎo)的肝損傷。

所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細(xì)胞克隆、產(chǎn)生極強免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原與普通抗原相比，不需要常規(guī)的細(xì)胞內(nèi)抗原提呈，無MHC限制性。

腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖。

魯鳳民認(rèn)為，目前對這一假說的支持證據(jù)包括：第一、不明原因肝炎兒童暴發(fā)高峰和新冠感染高峰的相對吻合的滯后發(fā)病曲線；第二、既往有研究證實，新冠病毒的刺突蛋白上一段特殊氨基酸基序具有類似金黃葡萄球菌腸毒素B這樣超抗原的作用；第三、有研究報道，腺病毒感染能夠加重超抗原誘導(dǎo)的損傷；第四、咽拭子及肺灌洗液COVID-19轉(zhuǎn)陰后，約20%腸道樣本的核酸檢測可持續(xù)陽性，最長達7個月之久。

如果該假說成立，則前提情況是這些兒童患者均感染過新冠病毒，但實際上這方面的檢測仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。同時，正如不是所有的患兒都檢測出腺病毒陽性一樣，在已做SARS-CoV-2 PCR檢測或血清學(xué)檢測的患者中，也并沒有全部顯示陽性。

世衛(wèi)組織6月24日發(fā)布的通報顯示，截至2022年6月22日，世衛(wèi)組織5個區(qū)域的33個國家報告了920例原因不明的兒童嚴(yán)重急性肝炎可能病例。實驗室檢測排除了這些兒童中的A-E型肝炎病毒。雖然向世衛(wèi)組織報告的數(shù)據(jù)不完整，但在一些病例中發(fā)現(xiàn)了其他病原體。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，腺病毒仍然是病例中最常發(fā)現(xiàn)的病原體。

報告指出，在歐洲區(qū)域，有55%的病例(203/371)通過PCR檢測出腺病毒。來自美國的初步報告表明，在現(xiàn)有結(jié)果中，45%的病例(113/252)檢出腺病毒。另外，SARS-CoV-2已在部分病例中檢測到，在歐洲地區(qū)，15%的病例(47/307)通過PCR檢測出了SARS-CoV-2；來自美國的初步報告表明，10%的病例(8/83)檢測到SARS-CoV-2。

報告同時指出，SARS-CoV-2的血清學(xué)結(jié)果的數(shù)據(jù)仍然有限。在此前5月27日披露的報告中曾顯示，在當(dāng)時報告的650例病例中，進行SARS-CoV-2血清學(xué)檢測的僅26例，其中19例(73.1%)為陽性。需要指出的是，核酸檢測只能確定患兒當(dāng)下是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清學(xué)檢測。

另外，對上述假說，魯鳳民也總結(jié)了當(dāng)下的疑點：新冠病毒的變異較大，不明原因肝炎暴發(fā)前同時有奧密克戎和德爾塔毒株的流行，與原始毒株差異較大，是否能夠維持原始毒株的超抗原特性？這還有待證實。

他同時提出，Brodin等人提出的這一假說的邏輯中還缺少一環(huán)。

Brodin等人此前提出假說中詳細(xì)談到，新冠病毒在兒童胃腸道中的持續(xù)存在可導(dǎo)致病毒蛋白在腸道上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導(dǎo)的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發(fā)廣泛和非特異性的T細(xì)胞激活。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）的機制。

“但沒有去解釋為什么現(xiàn)在這些病例只是表現(xiàn)在肝臟上?！濒旞P民表示。

王建設(shè)也同樣提到，“超抗原介導(dǎo)的假說需要去進一步觀察，盡管此前有報道MIS-C病例，但現(xiàn)在報道的這些病例中，他們的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的指標(biāo)并不高，這是目前不是特別支持這一假說的一方面?！?/p>

“長新冠”兒童肝炎？

不同于Brodin等人提出的新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的假說，有部分研究直接將病例歸因于可能是“長新冠（Long COVID）”帶來的罕見表現(xiàn)之一。

6月10日，國際兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)期刊《JPGN》發(fā)表了來自以色列的不明原因兒童肝炎研究，該研究通過徹底病情檢查后，排除了其他已知病因，將具有共同臨床、放射學(xué)和組織病理學(xué)特征的兒童病例進行分類，提出了兒童“長新冠”肝炎表現(xiàn)的兩種不同的模式。

該研究題為《Long COVID-19 Liver Manifestation in Children》，研究團隊包括營養(yǎng)學(xué)和肝臟疾病研究所、以色列代謝疾病診所、施耐德兒童醫(yī)學(xué)中心、拉賓醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)系、蘭巴姆醫(yī)療中心胃腸病學(xué)研究所、特拉維夫大學(xué)等。

該研究報告了5名從新冠感染中康復(fù)但隨后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的以色列兒童。研究者將其分為兩種類型的臨床表現(xiàn)的“長新冠”肝炎：急性肝功能衰竭和肝炎伴隨膽汁淤積。

和世衛(wèi)組織自4月起開始披露的病例不一樣的是，這5名不明原因兒童肝炎重癥患者均來自以色列施耐德兒童醫(yī)學(xué)中心在2021年診治的病例。

研究者報告的第一類“長新冠”肝炎出現(xiàn)在2名年齡分別為3個月和5個月的嬰兒身上。他們之前身體健康，但迅速進展急性肝功能衰竭，需要肝移植。他們的肝臟表現(xiàn)出大量壞死，伴有膽管增殖和淋巴細(xì)胞浸潤。第二類肝炎伴隨膽汁淤積出現(xiàn)在3名兒童（兩名8歲，一名13歲）身上。研究者對其中2名兒童進行了肝活檢，淋巴細(xì)胞門和實質(zhì)炎癥以及膽管增殖顯著可見。這3人都接受了類固醇治療，隨后肝酶得到改善，并已經(jīng)可以結(jié)束治療。

值得注意的是，研究者對所有5名患者進行了感染和代謝病因的廣泛病因檢查，均為陰性，排除了其他已知原因。報告的這5例病例，其平均發(fā)病時間為新冠核酸陽性之后的74.5天（范圍為21天-130天）。

以色列的這一團隊還表示，在近期描述的不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎病例中，腺病毒發(fā)病率的增加促使他們想進一步確認(rèn)，是否可能與腺病毒感染有關(guān)。因此，該研究對所有進行肝活檢或肝臟移植的患者進行了腺病毒免疫組化染色。腺病毒染色結(jié)果均為陰性，組織學(xué)特征不提示腺病毒性肝炎。三名患者從全血中進行了腺病毒PCR，其中一名患者呈陽性。然而，由于肝臟組織學(xué)沒有提示腺病毒感染，以色列的這項研究不認(rèn)為腺病毒是不明原因兒童肝炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

在此次不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎引發(fā)廣泛關(guān)注后，以色列的專家也針對最開始報告的12例病例進行了分析，病例來自全國不同地點，沒有呈現(xiàn)出聚集性感染的特點。其主要癥狀為嚴(yán)重的肝臟感染和肝酶顯著升高，通常伴有黃疸，部分病例出現(xiàn)消化道癥狀。目前，這些病例均已出院，其中施耐德兒童醫(yī)院的2個病例因肝功能衰竭實施肝移植，其余病例在接受類固醇藥物治療后迅速好轉(zhuǎn)。當(dāng)時的12例病例，施耐德兒童醫(yī)療中心報告7例，沙雷澤德克醫(yī)療中心報告5例。

而在這12例病例中，有11人曾在一年內(nèi)感染過新冠病毒。盡管沒有明確證據(jù)表明這種不明肝炎與新冠病毒相關(guān)，但多名以色列專家在接受媒體采訪時表示懷疑兩者間存在聯(lián)系。施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱，在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點都是在肝炎出現(xiàn)前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴(yán)重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。

實際上，早在2021年7月，印度邦德爾坎德醫(yī)學(xué)院等團隊的研究人員就提交過一份預(yù)印本研究，該研究稱：在臨床上發(fā)現(xiàn)了兒童SARS-CoV-2無癥狀感染后的另一種表現(xiàn)，即一種獨特的肝炎形式，他們將其命名為 “兒童新冠相關(guān)肝炎”（CAH-C）。研究還著重分析了CAH-C病例與疫情中早已引起大家關(guān)注的另一疾病——兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）之間的區(qū)別。

研究團隊回顧了2021年4月至2021年7月，也就是印度第二波COVID-19大規(guī)模暴發(fā)期間，印度中部一家三級醫(yī)院所有SARS-CoV-2檢測呈陽性的兒童。他們對CAH-C的定義為新冠感染兒童“突發(fā)肝炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、非阻塞性黃疸、缺乏明顯的炎癥反應(yīng)，且沒有證據(jù)表明其受其他已知原因?qū)е录毙愿窝谆蚣韧鶟撛诟尾〉?，同時又沒有出現(xiàn)多系統(tǒng)受累情況的”情況。

在針對15873例篩查兒童中，475例（2.99）為COVID-19 RT-PCR陽性，有肝炎特征且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的為47例。其中37例（男:女，23:14）表現(xiàn)為CAH-C，即僅有肝炎癥狀，其他炎癥標(biāo)志物未升高，支持治療后恢復(fù)順利。而剩下的10例（男:女，3:7）MIS-C型肝炎有長期疾病，多系統(tǒng)受累，需要進入重癥監(jiān)護室，死亡率為30%。這些兒童中的大多數(shù)屬2-6歲年齡段。

37例CAH-C 病例出現(xiàn)典型的肝炎癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲不振、虛弱和不超過38 oC的發(fā)燒。2 例有急性肝功能衰竭的跡象。5例超聲檢查提示門靜脈周圍和膽囊受累，1例伴有膽囊壁增厚。胸片檢查均無明顯發(fā)現(xiàn)。

這37例患者在入院時SARS-CoV-2 RT PCR檢測陰性，但所有37例CAH-C患者（(100%)均感染過SARS-CoV-2，檢測顯示高滴度抗N蛋白抗體。但在17例檢測腺病毒患兒中僅3例（17.6%）為陽性。此外，這些病例還檢測出部分存在水痘－帶狀皰疹病毒（VZV）IgM抗體陽性、EB病毒（EBV）IgM抗體陽性、沙門氏菌陽性、登革熱IgM陽性等。

印度邦德爾坎德醫(yī)學(xué)院等團隊的研究人員于5月9日在預(yù)印本網(wǎng)站再次更新了他們的倫恩，更新的內(nèi)容之一就是，作者們對最新的國際事件，即不明原因兒童肝炎進行了討論。他們指出，在這項研究中，兒童COVID-19 病例為無癥狀或出現(xiàn)輕度癥狀，但在感染后2-6周突然出現(xiàn)CAH-C。然而，這可能只是冰山一角，因為這是此類案件的初步和早期報告。

他們指出，表面上看，CAH-C病例的結(jié)果與MIS-C并不相似，他們?nèi)狈γ黠@升高的炎癥標(biāo)志物或系統(tǒng)性紊亂。研究人員分析稱，SARS-CoV-2 是一種有效的免疫刺激劑，在CAH-C病例中，通過分子模擬導(dǎo)致兒童的多克隆B細(xì)胞活化，并表現(xiàn)為短暫的自限性過程。而MIS-C則更為嚴(yán)重。 

與此類似的是，兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)期刊《JPGN REPORTS》的5月刊也曾報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心、辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院報告，一名3歲健康女童，她之前新冠感染癥狀輕微，但隨后因自身免疫性肝炎（2型）而出現(xiàn)急性肝功能衰竭。這名兒童的病毒性肝炎檢測呈陰性，同時也不符合MIS-C的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，研究者對女童的肝組織進行活檢發(fā)現(xiàn)，她的肝組織出現(xiàn)了急性次大面積肝細(xì)胞壞死，并伴有活躍的CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤。對患兒的肝臟活檢沒有發(fā)現(xiàn)纖維化或慢性肝病的證據(jù)。

診斷性肝活檢突出大量CD3+T細(xì)胞浸潤和急性亞大面積壞死。A)急性亞大面積肝細(xì)胞壞死和塌陷（黑色箭頭），伴有替代性纖維化、再??生性變化和以單核為主的炎癥（紅色箭頭），與代償性增生性再生結(jié)節(jié)（非炎癥區(qū)，黑色箭頭）交替出現(xiàn)（H&E染色）。B)殘余膽管（紅色箭頭），在小葉實質(zhì)中具有雙表型肝細(xì)胞（藍色箭頭），在CK7免疫染色上很明顯。C)三色染色突出大量壞死后纖維化（藍色）、再生肝細(xì)胞（淺紅色）和膽管（紅色箭頭）。D)CD3免疫染色突出顯示主要是CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤。E)CD79a免疫染色顯示混合的B淋巴細(xì)胞。

醫(yī)生對這名患兒進行大劑量的甲基潑尼松龍治療后，她的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和血氨水平快速恢復(fù)正常，從而避免了肝移植。

作者們認(rèn)為，這個臨床個案研究揭示了兒童感染新冠病毒后與隨后發(fā)展為急性肝衰竭的自身免疫性肝病之間可能存在關(guān)聯(lián)。該研究的提交時間為2021年10月，考慮到這項研究的時間跨度為1年，因此研究中的3歲女童感染新冠并出現(xiàn)急性肝功能衰竭時間至少在2020年10月之前。

而對于新冠病毒感染后對兒童肝臟帶來的影響，此前也有相關(guān)研究作出了提示。美國凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院于5月14日在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表一項論文研究，研究者發(fā)現(xiàn)，與感染其他呼吸道疾病的兒童相比，新冠感染兒童出現(xiàn)AST（天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）或ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）以及總膽紅素升高的風(fēng)險比顯著提高。

研究人員提到，之所以進行這項研究，是因為最近美國疾控中心（CDC）發(fā)布了一項不明原因兒童急性肝炎的全國性健康警報，引發(fā)了人們對新冠感染潛在后遺癥的擔(dān)憂。研究者隨后對美國的全國患者電子健康記錄(EHR)數(shù)據(jù)庫進行了回顧性隊列研究，主要收集了兒童感染新冠后的血清肝酶和膽紅素升高風(fēng)險數(shù)據(jù)。研究人群包括796369名1-10歲的兒童，其中245675名在2020年3月11日至2022年3月11日期間感染了新冠，550694名在同一時段內(nèi)感染了非COVID的其他呼吸道疾病(ORI)，后者是對照組。

結(jié)果具體來看，出現(xiàn)AST或ALT升高風(fēng)險比例是感染非新冠呼吸疾病患兒的2.52倍（95%置信區(qū)間或CI：2.03-3.12）；出現(xiàn)總膽紅素升高的風(fēng)險比例是感染非新冠呼吸疾病患兒的3.35倍（95%CI:2.16-5.18)。ALT、AST和總膽紅素是肝功能重要指標(biāo)。 

研究者表示，這些結(jié)果表明兒童在感染新冠后，存在急性和長期的肝臟后遺癥。他們同時提醒，需要進一步調(diào)查以確認(rèn)研究中描述的COVID-19感染后相關(guān)肝損傷是否與目前不明原因兒童急性肝炎增加有關(guān)。

COVID-19大流行下的“免疫欠債”？

在這場針對不明原因兒童急性嚴(yán)重肝炎的可能病因的討論中，不容忽視的一種聲音是：COVID-19大流行使得部分幼兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育受到影響，換言之，這些兒童缺乏馴化免疫。

英國衛(wèi)生安全局（UKHSA）此前即表示，英國的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同于新冠疫情前的同齡兒童，于是患兒被腺病毒輕而易舉地?fù)舻沽?。世衛(wèi)組織在5月27日發(fā)布的通報中也總結(jié)稱，有很多可能的發(fā)病機制都有待進一步研究，包括：在COVID-19大流行期間，較低水平的腺病毒傳播增加了幼兒的易感性；可能出現(xiàn)一種新的腺病毒；SARS-CoV-2合并感染或SARS-CoV-2既往感染的并發(fā)癥，導(dǎo)致超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活等。

王建設(shè)對澎湃新聞記者表示，“英國這些集中報告的病例基本是在他們解除防疫措施之后明顯增多，至少從流行病學(xué)上來說，這中間可能是有一個聯(lián)系的，這種聯(lián)系是不是和新冠有直接的關(guān)系目前并不好說?！彼治稣J(rèn)為，一旦解除防疫措施，很多的病毒感染都會增多，包括腺病毒以及其他病毒，和過往相比都有一個明顯的增加。

“這些病毒之前引起肝臟疾病的機會很少，但是也是可能存在的，那么在解除防疫措施后，可能存在幾種病毒共同感染的情況，導(dǎo)致肝炎的幾率也增加，這也許是一種解釋?！蓖踅ㄔO(shè)表示。

早在今年1月底開始，英國便開始不再強制要求公眾佩戴口罩，不再建議遠(yuǎn)程辦公，去夜店或參加大型活動不再要求持有“健康通行證”。 2月21日，英國首相約翰遜宣布，2月24日起將逐步取消英格蘭地區(qū)一切防疫措施，包括感染者隔離措施。同日英國政府發(fā)布一份命名為“COVID-19 Response: Living with COVID-19”的文件。

英國衛(wèi)生安全局的報告中指出，自2021年底以來，英國10歲以下兒童中腺病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和諾如病毒的實驗室檢測有所增加。報告分析認(rèn)為，腺病毒流行率顯著升高，這些檢測主要在糞便樣本中得出，同時主要發(fā)生于1-4歲年齡組。

與之前的5年相比，英國1-4歲兒童在任何地點的腺病毒檢測呈陽性的報告都更高。在2021年11月-2022年4月期間，每周向SGSS報告約200-300份腺病毒樣本，而大流行前為每周50-150份，2020年3月-2021年5月期間則為每周不到50份。

6月14日，來自德國慕尼黑大學(xué)醫(yī)院兒科、海德堡大學(xué)醫(yī)院等單位的13位德國兒科消化病學(xué)、肝病學(xué)和營養(yǎng)學(xué)學(xué)會兒童肝移植工作組（GPGE）成員在國際肝臟病學(xué)期刊《肝臟病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）聯(lián)合發(fā)表了一篇文章。他們的分析中指出，關(guān)于引起這些病例的人腺病毒(hADV)感染的討論尤其有爭議，因為到目前為止還沒有腺病毒浸潤肝臟的病例報告。

但他們預(yù)計，社會行為的改變，以及由于COVID-19大流行期間的各種措施而減少與病原體的接觸，可能會導(dǎo)致現(xiàn)有的病毒感染傳播模式以及個人免疫反應(yīng)的變化。作者們援引了來自中國鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院以及比利時、瑞士、荷蘭等團隊去年發(fā)表的兩篇文章談到，在COVID-19大流行期間，兒童群體中呼吸道合胞病毒 (RSV)和流感導(dǎo)致的呼吸道發(fā)病率大幅下降。他們認(rèn)為，這些觀察到的現(xiàn)象和數(shù)據(jù)支持了這一假設(shè)。

13位作者還援引了頂級醫(yī)學(xué)期刊美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）在1923年發(fā)表的一篇論文指出，研究人員發(fā)現(xiàn)，在1918年流感大流行后，嚴(yán)重肝炎和胃腸道癥狀病例數(shù)上升。

作者們還著重指出，值得關(guān)注的是，目前報告的這些不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例與之前的SARS-CoV2感染的潛在關(guān)聯(lián)可能導(dǎo)致肝炎，這可能會導(dǎo)致肝臟的更高易感性，以及被任何其他病毒感染的情況下出現(xiàn)壓倒性的炎癥。

Irving對澎湃新聞記者表示，“在經(jīng)歷了兩年的重大社會行為變化后，我們彼此隔離，我們與他人保持距離，我們知道這樣做的影響是減少了社區(qū)的病毒感染數(shù)量，這是預(yù)防傳染病的有效方法?！彼M一步提到，“突然之間，我們解除了封鎖，但是這些孩子還很小，也許他們的免疫系統(tǒng)還沒有完全成熟，他們走出封鎖后，正在遭受病毒感染的密集襲擊?！?/p>

Irving強調(diào)，不僅是腺病毒感染的上升，“事實上，從去年冬天開始，我們在英國看到了一系列不同病毒感染的大幅上升。”

他同時談到，這仍然只是一種假設(shè)，“但如果這是真的，或者至少如果我們被封鎖的事實是這些病例的重要原因，那么預(yù)計在未來幾個月，病例將會下降，它們會下降到背景水平。我認(rèn)為這不僅僅是一個巧合，它發(fā)生在封鎖結(jié)束之后?！?/p>

Irving反復(fù)表示，“這個現(xiàn)象目前很難解釋，我認(rèn)為有很多很多因素會導(dǎo)致這些病例，要弄清楚到底發(fā)生了什么是非常困難的?！?/p>

Dhawan也對澎湃新聞記者表示，“我認(rèn)為這不是一種新的疾病，在隔離期間，兒童受包括腺病毒在內(nèi)的常見病毒感染的機會減少，但在COVID-19隔離結(jié)束后，這些發(fā)病率增加了?！?nbsp;

他同時表示，“我希望并相信，至少在英國，更糟糕的情況已經(jīng)過去。但我們不能自滿，要繼續(xù)研究，更好地了解不明原因兒童急性肝衰竭的機制，以避免肝移植及其發(fā)生?！?/p>

總體來說，業(yè)內(nèi)有專家將上述現(xiàn)象稱為“免疫欠債”。

然而，需要注意的是，這種假設(shè)也有著鮮明的質(zhì)疑。例如，有國內(nèi)專家指出，截至目前，中國始終堅持“動態(tài)清零”，民眾一直處于很好的保護狀態(tài)下，但我們國內(nèi)的兒童，甚至是曾經(jīng)經(jīng)歷過所在地方封控、隨后恢復(fù)正常生活的兒童中，并沒有看到不明原因兒童急性肝炎病例在短時間內(nèi)異常增多的情況。

“這是不是也一定程度上支持了，這些病例的激增還是可能跟新冠病毒感染相關(guān)？因為我們現(xiàn)在還是在‘動態(tài)清零’的一個階段，不管是成年人還是兒童，都沒有大的感染流行?！痹搶＜冶硎?，國內(nèi)兒童的新冠抗體陽性率是極低的，所以如果沒有感染過新冠病毒，那無論是 “長新冠”肝炎的問題，還是新冠超級抗原介導(dǎo)的問題，都不存在。

王建設(shè)也談到其個人的一個觀點，兒童嚴(yán)重肝炎中本身有很高比例是病原不明的，“那么如果說有幾個因素共同發(fā)生作用，有一個波動，可能就會造成這段時間病例就多了，過了的這段時間又沒有了，你很難說這一波是因為什么。”

他認(rèn)為，“即使在這一波里面，病因也可能不是完全一樣的，混雜著不同的原因?！?/p>