英國(guó)最新通報(bào)：猴痘經(jīng)性網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散, 病毒基因突變或增強(qiáng)耐藥性

本輪蔓延全球的猴痘疫情始現(xiàn)于英國(guó), 而英國(guó)也是目前猴痘確診病例數(shù)最多的國(guó)家。當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月10日, 英國(guó)衛(wèi)生安全局(UKHSA)公布了關(guān)于英國(guó)猴痘疫情的第一份技術(shù)性簡(jiǎn)報(bào)。

這份報(bào)告包括了英國(guó)最新的猴痘流行病學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)患者的匿名詳細(xì)訪談信息, 暴發(fā)病毒與此前猴痘病毒之間基因組差異的初步評(píng)估等重要內(nèi)容，將有助于全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)一步了解猴痘的傳播并采取針對(duì)性的干預(yù)措施。

根據(jù)報(bào)告, 受訪的英國(guó)猴痘病例中, 99%的患者為30-40歲男性, 不少患者在4月已經(jīng)開始出現(xiàn)癥狀。地理性、多渠道的性網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)大了猴痘病毒的傳播。猴痘病毒基因組中出現(xiàn)的突變可能對(duì)病毒蛋白質(zhì)的功能產(chǎn)生影響, 包括可能使病毒的耐藥性增強(qiáng)。

此外, 報(bào)告將此次猴痘疫情可能的傳播分成了四個(gè)級(jí)別, 并將英國(guó)目前的情況劃定為2級(jí), 即“在具有大量密切接觸者的確定性亞群中的傳播”。英國(guó)衛(wèi)生安全局表示, 正在密切監(jiān)測(cè)任何可能提升至3級(jí)——“在多個(gè)亞群或更大亞群中的傳播”的證據(jù)。

根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心的數(shù)據(jù), 截至6月11日, 全球累計(jì)確診猴痘病例1472例, 英國(guó)已確診猴痘病例達(dá)366例。

英國(guó)衛(wèi)生安全局臨床和新發(fā)感染主任米拉·錢德(Meera Chand)博士說, “英國(guó)政府正在跟全球合作伙伴共同努力，推進(jìn)我們所需的調(diào)查，以幫助我們更好地了解猴痘病毒及其傳播, 推動(dòng)疫苗和治療等緩解措施。這些新數(shù)據(jù)也能為公共衛(wèi)生部門應(yīng)對(duì)疫情的工作提供信息，從而進(jìn)一步減少傳播。”

他說，這次爆發(fā)疫情的許多方面還需要進(jìn)一步調(diào)查。目前英國(guó)衛(wèi)生安全局已經(jīng)召集了一個(gè)由公共衛(wèi)生、國(guó)民醫(yī)療服務(wù)體系和學(xué)術(shù)伙伴組成的專家組，開展了全面的調(diào)查工作。其結(jié)果將在隨后的技術(shù)簡(jiǎn)報(bào)中公布。

性網(wǎng)絡(luò)傳播讓疫情防控挑戰(zhàn)機(jī)遇并存

報(bào)告稱, 自2022年5月6日起，英國(guó)確認(rèn)了猴痘感染病例。截至2022年6月8日，英國(guó)共有336例實(shí)驗(yàn)室確診病例，其中英格蘭320例。患者中大部分沒有到猴痘流行國(guó)家的旅行記錄。

上圖表示截至2022年6月8日，按癥狀發(fā)作日期分列的英國(guó)猴痘確診病例發(fā)生數(shù)量

在英格蘭的病例中，81%是倫敦居民。在可獲得性別信息的情況下，311例(314例中99%)確診病例為男性，3例為女性。英國(guó)確診病例的中位年齡為38歲。

152例病例參與了更詳細(xì)的問卷調(diào)查， 152名受訪男性中，有151人認(rèn)為自己是同性戀、雙性戀和其他與男性發(fā)生性關(guān)系的男性(GBMSM)，或者有過同性性接觸。有75例(22%)報(bào)告在癥狀出現(xiàn)前21天內(nèi)最近出國(guó)旅行，其中59例報(bào)告在歐洲境內(nèi)旅行。

調(diào)查者重點(diǎn)關(guān)注了病例的性健康情況，截至2022年5月25日，在發(fā)現(xiàn)的82例已知或疑似與GBMSM性網(wǎng)絡(luò)傳播有關(guān)的病例中，研究者對(duì)其中45例(55%)使用了更具體詳細(xì)的問卷進(jìn)行了重新訪談。

這些患者的癥狀出現(xiàn)日期為2022年4月8日至5月20日，所有病例均在2022年5月確診。調(diào)查者在對(duì)患者發(fā)病、旅行和參加活動(dòng)日期的分析發(fā)現(xiàn)，31例(占45例中的69%)未出國(guó)旅行的受訪病例從2022年4月起出現(xiàn)癥狀。

報(bào)告指出，調(diào)查結(jié)果表明，猴痘是通過在地理上擴(kuò)散的性網(wǎng)絡(luò)傳播的。幾乎所有(98%)受訪病例都報(bào)告在潛伏期(5至21天)與其他男性發(fā)生過性關(guān)系。大多數(shù)人(45例中的60%)在一年前被診斷為性傳播感染，44%(45人中的20人)報(bào)告在前3個(gè)月有10名以上的性伴侶，44%(45人中的20人)報(bào)告在潛伏期發(fā)生了集體性行為。本次疫情涉及的性網(wǎng)絡(luò)覆蓋到英國(guó)國(guó)土內(nèi)外，30%(45例中有13例)報(bào)告在居住地以外的城市發(fā)生過性行為，20%(45例中有9例)報(bào)告在英國(guó)國(guó)外發(fā)生過性行為，24%(45例中有11例)報(bào)告在潛伏期與非英國(guó)居民的男性發(fā)生過性行為。

報(bào)告指出, 這種傳播途徑將給疫情防控同時(shí)帶來挑戰(zhàn)和機(jī)遇 。“針對(duì)這一特定群體，如果要將傳統(tǒng)的接觸追蹤作為主要的控制干預(yù)措施，將面臨著一定困難，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病例都報(bào)告了與新的或偶然的伴侶有性接觸，通常無法追蹤到接觸細(xì)節(jié)。”

但另一方面，英國(guó)認(rèn)為防控的機(jī)遇和可能性也并不是沒有：首先，英國(guó)性健康服務(wù)中心(Sexual health services，SHS)能夠成為實(shí)施控制干預(yù)措施(如疫苗)的潛在環(huán)境，因?yàn)橛懈腥撅L(fēng)險(xiǎn)的人與這些服務(wù)中心之間已經(jīng)建立了聯(lián)系。例如，45個(gè)被調(diào)查病例中大多病例的艾滋病毒檢測(cè)陰性，因?yàn)樗麄冎泻芏?32人中有29人)在SHS接受著艾滋病毒暴露前預(yù)防措施干預(yù)，而所有感染艾滋病毒的病例在這些中心接受治療。

其次, 在接受采訪的人中，44%(45人中有20人)表示在潛伏期去過英國(guó)或國(guó)外的性場(chǎng)所，比如桑拿房或性俱樂部。因此，與性場(chǎng)所合作實(shí)施有針對(duì)性的干預(yù)措施將有助于疫情控制。

再次, 調(diào)查顯示, 在病例中，地理空間約會(huì)手機(jī)應(yīng)用的使用率很高，64%(45例中有28例)的病例都報(bào)告稱，在其病情潛伏期內(nèi)使用這類手機(jī)應(yīng)用結(jié)識(shí)了新的伴侶，這表明這些應(yīng)用也可能成為傳播健康信息的有用平臺(tái), 并通過應(yīng)用創(chuàng)新方法來追蹤接觸者。

不過報(bào)告指出, 這項(xiàng)早期的快速性健康問卷調(diào)查的結(jié)果有一些局限性。由于病毒傳播模式有可能發(fā)生演變，這些發(fā)現(xiàn)或許不能代表疫情的全部清空。因此，正在進(jìn)行的案例訪談分析或許將表明這些模式是否正在改變。

病毒基因突變或?qū)е虏《灸退幮栽鰪?qiáng)

英國(guó)衛(wèi)生安全局的報(bào)告指出，相對(duì)于其它病毒的基因組測(cè)序，猴痘病毒基因組測(cè)序存在著特殊的困難。

猴痘病毒基因組由兩條脫氧核糖核酸(DNA)鏈組成，長(zhǎng)度約為197kb，堿基對(duì)中鳥嘌呤-胞嘧啶含量(GC)平均為33%。基因組包含190個(gè)編碼序列，有一個(gè)中心區(qū)域，附屬基因組位于基因組末端，在每個(gè)末端都有一個(gè)典型的倒置重復(fù)序列(長(zhǎng)約6.5kb)。

報(bào)告指出，猴痘特殊的基因組結(jié)構(gòu)對(duì)基因組的精確重建提出了挑戰(zhàn)，倒置的串聯(lián)重復(fù)序列使得很難使用短序列比對(duì)(short reads)方法測(cè)序。基因組的低鳥嘌呤-胞嘧啶含量會(huì)導(dǎo)致PolyA/T結(jié)構(gòu)(連續(xù)的AT堿基對(duì))，從而難以精確測(cè)序。此外，局部串聯(lián)的重復(fù)序列分散在基因組中，這也會(huì)對(duì)測(cè)序帶來挑戰(zhàn)。

準(zhǔn)確的基因組重建依賴于足夠深度和廣度的覆蓋。到目前為止，研究者主要是通過宏基因組測(cè)序方法對(duì)猴痘病毒基因組序列進(jìn)行測(cè)序。宏基因組學(xué)方法生成有用序列的可行性，通常受到樣本中宿主與病毒基因讀碼數(shù)比例的限制，非常深入的測(cè)序或許可以部分緩解這一問題。

此前，全球多個(gè)國(guó)家的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)公布了猴痘病毒基因組的測(cè)序報(bào)告，并指出了猴痘病毒核苷酸的變異數(shù)量超乎預(yù)期。而英國(guó)衛(wèi)生安全局的這份報(bào)告，首次將猴痘病毒基因的變異跟病毒蛋白質(zhì)的功能改變建立了關(guān)聯(lián)。

報(bào)告稱，與2018年在英國(guó)發(fā)現(xiàn)的猴痘病毒株相比，目前的英國(guó)猴痘病毒株在其基因組中包含了48個(gè)單一突變。其中27個(gè)突變是同義突變，不會(huì)改變病毒蛋白質(zhì)，而另外21個(gè)突變則會(huì)導(dǎo)致病毒蛋白質(zhì)的變化。

根據(jù)病毒蛋白的已知功能，研究者將這些突變分為低、中、高優(yōu)先級(jí)，評(píng)估基于從病毒中完全刪除這些蛋白質(zhì)帶來的影響。但研究者稱，目前尚無法預(yù)測(cè)單個(gè)基因突變與完全蛋白質(zhì)缺失之間的差異。

分析結(jié)果顯示，在21個(gè)突變中，有2個(gè)低優(yōu)先級(jí)的突變：C9L(R48C)，一種干擾素激動(dòng)劑，刪除時(shí)病毒在干擾素存在下復(fù)制能力會(huì)變得更差；A46L(H221Y)，一種毒力因子，刪除時(shí)可降低病毒在小鼠體內(nèi)的毒力。

4個(gè)中等優(yōu)先級(jí)突變：C23L(S105L)，趨化因子結(jié)合蛋白，刪除時(shí)會(huì)增加兔子患病時(shí)的嚴(yán)重程度；C22L(S54F)， 腫瘤壞死因子(TNF) ，刪除時(shí)可增加小鼠肺部病理；C19L(D266N)，錨蛋白重復(fù)蛋白(功能未知，可能是宿主范圍或毒性) 。

在中等優(yōu)先級(jí)突變中，特別值得注意的是F13L(E353K) ，這是抗病毒藥物特考韋瑞（Tecovirimat）的靶點(diǎn)。作為一種治療天花的抗病毒藥物，Tecovirimat是目前唯一一種被美國(guó)FDA允許的治療猴痘的藥物。已有研究已經(jīng)證明，F(xiàn)13L(G277C)的單個(gè)突變將導(dǎo)致病毒對(duì)Tecovirimat耐藥性的產(chǎn)生。

有3種突變存在于一種蛋白質(zhì)中，被列為高優(yōu)先級(jí): B21/B22(D209N, P722S, M1741I): 這是一種T細(xì)胞抑制劑，也存在于牛痘病毒、駱駝痘病毒和馬痘病毒中，將該蛋白敲入非毒性牛痘株中會(huì)增加大鼠的疾病嚴(yán)重程度和死亡率。

而最后報(bào)告也謹(jǐn)慎地表示，本輪猴痘病毒的突變基因分布于整個(gè)基因組，其導(dǎo)致的一小部分蛋白質(zhì)突變與病毒傳播、毒性或與抗病毒藥物相互作用有關(guān), 但需要后續(xù)結(jié)構(gòu)建模來評(píng)估單個(gè)突變對(duì)蛋白質(zhì)的影響。

報(bào)告表示，在后續(xù)的研究中，研究團(tuán)隊(duì)還會(huì)對(duì)包括無癥狀感染者的水平、病毒動(dòng)力學(xué)、疫苗反應(yīng)和免疫、藥物接觸后預(yù)防、早期治療和傳播風(fēng)險(xiǎn)、隔離日期、媒體報(bào)道行為和偏見、感染的長(zhǎng)期后果等方面做出進(jìn)一步調(diào)查。