全球報告650例不明原因兒童急性肝炎，世衛：腺病毒關聯或是偶然

2022年4月5日至5月26日期間，世衛組織（WHO）5個區域的33個國家向世衛組織報告了650例病因不明的兒童急性肝炎疑似病例。這種嚴重急性肝炎的病因尚不清楚，正在調查中。

當地時間5月27日，世衛組織發布最新疾病通報。上述650例病例中大多數（n=374,58%）來自世衛組織歐洲區域，僅英國就有222例（34%）病例。此外，美洲區域（n=240例，包括美國216例)、西太平洋區域(n=34例)、東南亞區域(n=14例)和東地中海區域(n=5例)也報告了可能病例和待分類病例。

值得關注的是，在650例病例中，至少38例(6%)兒童需要進行移植，已向世衛組織報告了9例(1%)死亡。

2021年10月1日至2022年5月26日各國報告的可能病例。

根據世衛組織歐洲區域辦事處(EURO)和歐洲疾控中心(ECDC)關于通過歐洲監測系統(TESSy)報告的來自歐盟/歐洲經濟區國家的病例的最新聯合監測報告，截至5月20日，3/4(75.4%)的病例為5歲以下兒童；在156例有住院信息的病例中，22例(14.1%)住進了重癥監護室；117例患者中，14例(12%)接受了肝移植。

總體而言，181例標本檢測是否有腺病毒，其中110例(60.8%)檢測呈陽性。全血標本陽性率最高，為69.5%。就腺病毒的檢測，瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人Isabella Eckerle此前曾質疑，即使英國衛生安全局提出的血液樣本中檢測到腺病毒，也有一個問題就是血液中的病毒載量很低。在某些病例中，患者的腺病毒DNA僅存在于全血中，而不存在于血漿中。“如果是腺病毒導致的急性肝炎，那么在肝臟中復制的病毒應該隨處可見：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。”

就SARS-CoV-2感染的檢測方面，188例SARS-CoV-2 PCR檢測中，23例(12.2%)檢測呈陽性。需要指出的是，目前全球這些病例中進行SARS-CoV-2血清學檢測的僅26例，其中19例(73.1%)為陽性。實際上，核酸檢測只能確定患兒當時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清學檢測。

另外，在有COVID-19疫苗接種數據的63例中，有53例(84.1%)未接種疫苗。

對于自4月以來向世衛組織報告的這些不明原因兒童肝炎病例，病因尚不明確。其中，最早報告病例，且截至目前報告病例最多的是英國，英國衛生安全局（UKHSA）提出了5種“假說”，其中第一種即人腺病毒感染導致，該假說也引發了廣泛的討論和爭議。

世衛組織此次提到，在英國接受檢測的病例中75%發現了腺病毒，但其他國家的數據不完整。在迄今已分型的少量樣本中，大多數已確認為41型腺病毒。此外，對肝臟和血液樣本的宏基因組顯示，在英國的少數病例中也發現了腺病毒相關病毒2 (AAV-2)。然而，世衛組織提醒，很多病例沒有采集適當的樣本，這突出了適當采樣(全血)的重要性，以進一步確定檢測到的腺病毒類型。此外，41型腺病毒感染以前沒有在其他健康兒童中與這種臨床表現聯系。

世衛組織表示，雖然腺病毒是發病機制的一個合理假設，但正在對病原體進行進一步研究。而腺病毒感染不能完全解釋這些病例觀察到的更嚴重的臨床癥狀，因為其通常在幼兒中僅引起輕微的自限性胃腸道或呼吸道感染。

世衛組織總結稱，有很多可能的發病機制都有待進一步研究，包括：在COVID-19大流行期間，較低水平的腺病毒傳播增加了幼兒的易感性；可能出現一種新的腺病毒；SARS-CoV-2合并感染或SARS-CoV-2既往感染的并發癥，導致超抗原介導的免疫細胞激活等。但同時強調，關于COVID-19疫苗副作用的假設目前沒有得到支持，因為大多數受影響的兒童沒有接種這些疫苗。

世衛組織在這份最新的通報中將更多信息附在文末，其中即包括倫敦帝國理工學院免疫學和炎癥系教授Petter Brodin和美國加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫療中心兒科、傳染病和免疫學部的Moshe Arditi此前發表在國際權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的一篇通訊文章。這一備受關注的文章探討，這些兒童不明原因肝炎可能與新冠病毒的超級抗原相關。所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度即可激活大量的T細胞克隆、產生極強免疫應答的物質。超抗原與普通抗原相比，不需要常規的細胞內抗原提呈，無MHC限制性。

另外，兩位中國學者也于近日在預印本網站bioRxiv發表了一項基因組比對分析研究，提出了新思路：初步結果顯示了一種可能性，即感染新冠病毒帶有ORF1ab^VVVNASN突變特征的毒株可能通過“表位模擬”引起患者自身免疫性T細胞反應，并與未知肝炎的暴發有關。 

值得注意的是，世衛組織在這份最新通報中還指出一點，目前這些病例與腺病毒的明顯關聯可能是一個偶然發現，這可能是由于實驗室對腺病毒檢測的加強與腺病毒社區傳播水平的增加有關。隨著腺病毒檢測擴展到歐洲和美國以外的其他病例，以及英國衛生安全局目前正在進行的病例對照研究的結果報告后，腺病毒的關聯性有待進一步闡明。

英國衛生安全局的高級醫學顧問Renu Bindra博士在5月27日則表示，“我們的調查繼續提示腺病毒有一定的聯系,我們正在繼續研究關聯性，以及其他可能的因素，包括既往感染SARS-CoV-2等”。

世衛組織建議，所有符合定義的病例都應采集全血、血清、尿液、糞便、呼吸道和肝臟活檢(如果有)樣本。世衛組織正在制定臨時指南，并建立區域和全球轉診實驗室網絡，以支持會員國進行實驗室檢測。

世衛組織強調，迫切需要收集更多信息，以評估感染的潛在作用，包括腺病毒以及當前和過去的SARS-CoV-2感染，并調查其他潛在的因素(其他感染、毒素、藥物或其他基礎疾病)。

世衛組織目前將全球風險評估為中等。主要基于以下考慮：

這種嚴重急性肝炎的病因尚不清楚，正在調查中；與以往報道的不明原因的兒童急性肝炎相比，該病例臨床嚴重，發展為急性肝衰竭的比例更高；

世衛組織目前獲得的流行病學、實驗室、組織病理學和臨床信息有限；

在某些情況下，實際病例數可能被低估，部分原因是現有的監測能力有限；

潛在病原體的傳播來源和傳播方式尚未確定，因此無法充分評估進一步傳播的可能性；

雖然沒有與醫療保健相關的感染的現有報告，但不能排除人與人之間的傳播，因為已經有一些與流行病學相關的病例的報告。