對不明原因兒童肝炎上抗病毒藥物？美國CDC交流會引發爭議

目前全球不明原因兒童急性肝炎病例已報告至少460例這種病例，其中12例死亡，數十人需要肝移植。

大多數患兒早期出現胃腸道癥狀，隨后發展為黃疸，在某些情況下還會出現急性肝功能衰竭。令科學家困惑的是，這些患兒中未發現甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。目前的數字可能只是冰山一角，因為許多國家剛開始加強對這種不明原因兒童急性肝炎病例的監測。

美國疾控中心（CDC）當地時間5月19日針對臨床醫生召開了一場題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測和臨床建議”的電話/網絡交流會。

雖然美國疾控中心進行了免責聲明，但交流會的內容仍然引發了臨床界和病毒學家的批評。主要的批評包括：繼續大量討論腺病毒感染作為不明原因兒童急性肝炎第一大原因，大篇幅介紹腺病毒，并給出腺病毒檢測指導，但完全沒有建議對可能的病例做血清的新冠抗體檢測。同時，在無法確定是腺病毒導致急性肝炎的情況下，在病例分享時提到使用抗病毒藥物西多福韋。

對健康人群來說，腺病毒腺自限性疾病，會導致呼吸道、腸胃或者結膜炎癥。而嚴重到可以導致急性肝功能衰竭甚至死亡的情況，在免疫系統正常的人群中從未見到過。只有在在免疫力嚴重缺陷人群中，比如接受器官移植、化療的人身上，腺病毒才可能導致肝衰竭。

瑞士日內瓦大學新發傳染病中心負責人Isabella Eckerle質疑：患有急性肝炎的兒童肝活檢中未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導致的，則肝臟應該有腺病毒相關的病理學體現。患兒的肝臟中復制的病毒應該隨處可見：血漿、血清、活檢中都有，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。

事實上患兒的腺病毒Ct值都比較高，意味著病毒載量相對較低，這也就是為何只有部分患兒能夠對腺病毒進行腺病毒基因片段檢測，查出是腺病毒41型。而沒有一例的病毒載量高到足以做腺病毒全基因組檢測。

CDC研討會上的第一位演講者是美國阿拉巴馬州公共衛生部門的傳染病主管、流行病學家L. Amanda Ingram。他介紹了阿拉巴馬州的12例不明原因兒童急性肝炎病例的情況。在教學環節，他的提問引發了質疑。

這名阿拉巴馬州衛生官員出的題目是：以下哪種病毒是阿拉巴馬州病例中未曾檢出的？5個選項分別是：腺病毒、冠狀病毒OC43、輪狀病毒、新冠病毒、以上所有。答案是D，新冠病毒。

然而阿拉巴馬州患兒只是入院時進行鼻咽拭子核酸檢測陽性，在沒有做血清學新冠抗體檢測的情況下，不能排除之前已感染新冠病毒的可能性。對此美國加州內科醫生、加州大學歐文分校博士、胃腸病學和肝病學家Farid Jalali表示，“這是美國CDC關于不明原因兒童急性肝炎的教學環節。這是告訴你：美國CDC內部存在嚴重的傾向性，他們是在拿重病兒童的生命開玩笑?！?/p>

事實上，國際權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上最新的文章便提出，不明原因兒童急性肝炎可能與之前感染新冠病毒后的超級抗原機制有關。

上述文章稱，兒童感染新冠病毒可導致體內病毒庫形成。具體來說是新冠病毒在兒童胃腸道中的持續存在可導致病毒蛋白在腸道上皮細胞中反復釋放，從而引起免疫激活。這種反復的免疫激活可能是由新冠病毒的刺突蛋白中超抗原基序介導的，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，能觸發廣泛和非特異性的T細胞激活。這種超抗原介導的免疫細胞激活已被認為是引起兒童多系統炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）機制。

所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度（≤10的-9次M）即可激活大量的T細胞克隆、產生極強免疫應答的物質。超抗原與普通抗原相比，不需要常規的細胞內抗原提呈，無MHC限制性。

超級抗原按照活化細胞的不同，可分為T細胞超級抗原和B細胞超級抗原，又按照其來源不同分別將T、B細胞超級抗原分為內源性超（病毒型）抗原和外源性（細菌型）超抗原。

在此前的兒童多系統炎癥綜合征中也曾報道過急性肝炎，但未調查其他病毒的合并感染。研究者分析稱，最近的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現了病毒庫后又感染了腺病毒。

具體來說，如下圖所示：腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導的嚴重急性肝炎的病理學示意圖。

腺病毒（AdV）增強新冠病毒超級抗原介導的嚴重急性肝炎的病理學示意圖。

在感染新冠病毒后，病毒庫可能會隨著時間的推移導致反復的超級抗原介導的免疫細胞激活，如多系統炎癥綜合征（MIS-C）。如果存在此類病毒庫，并且兒童隨后感染了腺病毒（AdV），這種超抗原介導的影響可能會更加明顯，并可能導致免疫異常，如最近報告的急性重度肝炎，這就是為什么在這些病例中應該調查這種免疫病理學的證據。

然而，在CDC的分享會上并沒有多少關于患兒血清新冠抗體調查的內容，也無從談起探討新冠感染后的超級抗原機制。倫敦瑪麗女王大學流行病學家Deepti Gurdasani質疑稱，“不得不說，看到最近 CDC 關于兒童暴發性肝炎的報告，我感到非常驚訝。 在腺病毒問題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學調查（但尚未完成）。沒有一次肝臟活檢發現腺病毒，但兒童接受了抗病毒藥物治療。”

在CDC的分享會上，得克薩斯兒童醫院助理教授Elizabeth A. Moulton提到了對部分美國患兒使用了抗病毒藥物西多福韋。

可查資料顯示，西多福韋為開環核苷酸類似物,是抗巨細胞病毒(CMV)新藥。對其他皰疹病毒,如I型和II型單純皰疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-帶疹病毒(VZV)、E-B病毒、皰疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳頭瘤狀病(HPV)有很強的活性。

“從我作為臨床病毒學家的角度來看，有許多方面反對腺病毒導致急性肝炎的原因?！盓ckerle說，這對治療具有重要意義。為什么？這意味著到底應該用抗病毒療法還是免疫抑制療法（例如皮質醇），這兩種療法會對患者的臨床結局帶來截然不同的影響。

如果是考慮到新冠病毒超級抗原，則應該采用激素類的免疫抑制療法。事實上，兒科胃腸病學、肝病學期刊《JPGN REPORTS》最新的5月刊報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現急性肝衰竭的病例。美國辛辛那提兒童醫院醫學中心、辛辛那提大學醫學院的醫生就是采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免肝移植的。

Gurdasani表示，即使退一步說，假設腺病毒在這里發揮了作用，考慮到肝臟中沒有腺病毒，這不是更有可能仍然是感染后的炎癥反應嗎？治療不應該針對這個嗎（采用免疫抑制）？

“如果美國CDC不想在這些情況下向我們提供患兒血清學SARS-CoV-2抗體數據，那也行，”Jalali說，“但是請停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯誤假設。 這是瀆職?！?/p>