異種器官移植臨床成功離我們有多遠(yuǎn)？專家：存三大致命風(fēng)險(xiǎn)

在國(guó)家衛(wèi)生健康委指導(dǎo)下，中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)6日發(fā)布《中國(guó)人體異種器官移植臨床試驗(yàn)專家共識(shí)》，明確對(duì)于異種器官移植，應(yīng)本著“鼓勵(lì)研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，科學(xué)評(píng)價(jià)研究進(jìn)展、清醒認(rèn)知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此前，中辦、國(guó)辦印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)科技倫理治理的意見》明確了科技倫理原則和治理要求、科技倫理治理體制、科技倫理治理制度保障等方面內(nèi)容，也為異種器官移植、基因編輯等科技倫理治理明確了界限。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心3月初發(fā)布消息稱，在該中心接受豬心臟移植的57歲患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）在術(shù)后兩個(gè)月死亡。

除了需要解決技術(shù)困難之外，異種器官移植也面臨更多的監(jiān)管、倫理問題。   biopharma-excellence 圖

對(duì)此，相關(guān)部門和權(quán)威專家在接受《經(jīng)濟(jì)參考報(bào)》記者獨(dú)家專訪時(shí)表示，異種移植雖具有一定的科學(xué)探索意義，但從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)跨越到臨床成功，路途還非常遙遠(yuǎn)。現(xiàn)階段，異種移植面臨科技水平、社會(huì)倫理、法律問題等諸多嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，特別是存在跨物種感染導(dǎo)致災(zāi)難性后果等重大安全隱患，因而需要在世衛(wèi)組織（WHO）制定的倫理框架下，嚴(yán)謹(jǐn)審慎確定異種移植臨床研究規(guī)范，謹(jǐn)防其淪為學(xué)術(shù)或資本炒作的噱頭。

“豬心豬腎異種移植”趨熱源于供體嚴(yán)重短缺

《經(jīng)濟(jì)參考報(bào)》記者了解到，貝內(nèi)特于1月7日在馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受經(jīng)基因改造豬心臟的移植手術(shù)，是全球首例將豬來源心臟移植到人類受體的手術(shù)。術(shù)中使用的豬，被“敲除”了三個(gè)會(huì)引起人類排異反應(yīng)的基因，以及一個(gè)預(yù)防植入人體的豬心臟組織過度成長(zhǎng)的基因。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心稱，在術(shù)后幾周，貝內(nèi)特體內(nèi)的移植心臟運(yùn)轉(zhuǎn)良好，未出現(xiàn)排異反應(yīng)跡象。他與家人一起生活，接受了幫助恢復(fù)體力的物理治療。該中心教授、心臟異種移植項(xiàng)目主任穆罕默德·毛希丁表示，研究人員通過貝內(nèi)特的手術(shù)獲得了寶貴信息，并計(jì)劃在未來繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。遺憾的是，移植術(shù)后約兩個(gè)月，貝內(nèi)特不幸死亡，但死因迄今尚未公布。

“從公開信息看出，受者貝內(nèi)特患有終末期心臟病，已失去接受常規(guī)人體器官移植手術(shù)的資格。”國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)（IXA）常委、四川省醫(yī)科院人民醫(yī)院器官移植研究所所長(zhǎng)鄧紹平認(rèn)為，盡管患者術(shù)后兩個(gè)月去世，但此次手術(shù)仍具有一定意義，為異種移植研究提供了有價(jià)值的科學(xué)數(shù)據(jù)。

其實(shí)，在豬心移植前，研究人員已開展豬腎移植手術(shù)。“美國(guó)紐約大學(xué)2021年相繼完成2例將基因編輯豬腎‘移植’給腦死亡患者的手術(shù)，術(shù)后無超急性排異反應(yīng)，并正常‘工作’。”華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院移植研究所教授陳忠華介紹，今年1月20日，美國(guó)器官移植雜志（AJT）發(fā)表首例腎異種移植手術(shù)論文稱，患者在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始產(chǎn)生尿液。“這兩例豬腎移植的受體都是腦死亡患者而非等待移植的病人，兩次實(shí)驗(yàn)并未完全將豬腎植入人體，而是采用醫(yī)學(xué)上常用的‘載體灌流技術(shù)’，因此不是真正意義上的臨床試驗(yàn)。”

異種移植趨熱，凸顯供體嚴(yán)重短缺、器官移植費(fèi)用高昂等全球性問題。中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)與移植委員會(huì)主任委員黃潔夫說，近年來，中國(guó)已經(jīng)成為世界第二器官移植大國(guó)，僅次于美國(guó)。中美兩個(gè)移植大國(guó)年均新增器官衰竭患者數(shù)量分別約為30萬和12萬，但分別僅有不到2萬和4萬可獲器官移植，巨大的供需缺口使數(shù)十萬器官衰竭患者在等待供體中離世。

“豬心、豬腎等器官大小與人相似，有可能發(fā)揮類似的功能替代作用，且豬是經(jīng)濟(jì)型可量產(chǎn)動(dòng)物，是理想的器官供體來源。”曾成功將基因修飾豬的肝、心、腎在藏酋猴身上移植并使受體存活26天的空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科教授竇科峰表示，若將基因編輯過的通用型無菌動(dòng)物器官成功移植給人類，異種移植或?qū)⒊蔀槠胶馊梭w器官移植供需的一道曙光。

有不少專家對(duì)此存疑。“異種移植的心臟功能兼容性問題尚需觀察和解決。”西安交通大學(xué)器官移植研究所所長(zhǎng)薛武軍表示，目前尚不清楚豬心能否完全發(fā)揮人心功能，包括激素分泌、代謝平衡等。此外，動(dòng)物與人的凝血系統(tǒng)分子有差異，部分供體因子無法調(diào)節(jié)人體凝血，血小板功能也受到影響。移植手術(shù)后，凝血障礙或?qū)е滦呐K血管血栓形成，引發(fā)心臟缺血與損傷。

“實(shí)際上，包括狒狒心臟移植在內(nèi)的異種移植早在20世紀(jì)八九十年代就有人嘗試，但效果始終不理想，因?yàn)榕女惙磻?yīng)太嚴(yán)重。”中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)趙洪濤說，“豬腎、豬心手術(shù)之所以備受關(guān)注，是因?yàn)槭中g(shù)把豬的排異基因提前敲除屏蔽，希望能降低人體對(duì)豬器官的排斥反應(yīng)。”

《經(jīng)濟(jì)參考報(bào)》記者了解到，目前我國(guó)多個(gè)團(tuán)隊(duì)正在從事異種器官移植研究，基因編輯技術(shù)、基因編輯豬的生產(chǎn)能力也接近國(guó)際先進(jìn)水平。其中，有約20家醫(yī)療機(jī)構(gòu)或生物科技公司在開展豬-猴模型的異種移植實(shí)驗(yàn)，作為器官供體，基因編輯豬培育已形成一定產(chǎn)業(yè)規(guī)模，吸引大量資本涌入。

三大致命風(fēng)險(xiǎn)：“免疫排斥”“跨物種生物安全”“社會(huì)倫理”

“作為醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)探索，異種移植研究有其必要性。”但黃潔夫等受訪專家表示，“免疫排斥”“跨物種生物安全”“倫理風(fēng)險(xiǎn)”等是現(xiàn)階段異種移植面臨的重大隱患和主要障礙。“從實(shí)驗(yàn)到真正意義的臨床，異種移植研究還有很長(zhǎng)的路要走。”

風(fēng)險(xiǎn)一：免疫排斥難以完全避免。武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科主任周江橋告訴記者，器官移植工程非常復(fù)雜，雖公開資料顯示豬心、豬腎移植案例未有排斥反應(yīng)跡象，但由于該案例未發(fā)表正式文章、未經(jīng)同行評(píng)議，且豬器官在人類受體的時(shí)間相對(duì)較短，仍存在發(fā)生免疫排斥反應(yīng)和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在同種器官移植的免疫排斥障礙都未完全解決，更不用說異種移植了。

黃潔夫介紹，異種移植后幾周、幾月甚至幾年內(nèi)都有可能發(fā)生遲發(fā)性排斥反應(yīng)，目前對(duì)這些類型的排斥免疫機(jī)制還是未知。此外，基因改造工程并非只是敲掉靶點(diǎn)基因就代表能抗排斥了，還需要配合一定的免疫抑制方案，確保異種移植成功。

風(fēng)險(xiǎn)二：跨物種移植生物安全風(fēng)險(xiǎn)存重大隱患。“異種移植還要面對(duì)跨物種的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，若盲目開展異種移植臨床試驗(yàn)，可能會(huì)造成動(dòng)物身上的未知病毒與病原微生物在人類傳播的災(zāi)難性后果。”黃潔夫擔(dān)憂道。

周江橋認(rèn)為，目前有一些外部的物理潔凈手段但無法改變豬的內(nèi)源性潛在致病基因。“目前已知豬體內(nèi)帶有‘人→非人’動(dòng)物互傳的微生物有18種。其中，最難消滅的是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，對(duì)公共衛(wèi)生安全構(gòu)成威脅。”

風(fēng)險(xiǎn)三：倫理風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。陳忠華認(rèn)為，異種移植的手術(shù)方案幾年前就已提出，之所以近兩年才得以實(shí)施，其中最重要的原因是倫理審查以及知情同意前提下的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)的尋找和征集。

外國(guó)專家坦言，豬心移植受者能用到這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性療法，依據(jù)的是FDA的“同情使用”條款，即當(dāng)患者面臨嚴(yán)重或危及生命的醫(yī)療狀況，且僅有實(shí)驗(yàn)性療法這一種選擇的時(shí)候，就適用這項(xiàng)條款。貝內(nèi)特是在新年前夕拿到FDA的特別許可，才有機(jī)會(huì)接受移植。“FDA審查流程相當(dāng)嚴(yán)格，異種器官移植在美國(guó)從未被正式批準(zhǔn)。”鄧紹平說。

黃潔夫強(qiáng)調(diào)，在移植醫(yī)學(xué)中更需加強(qiáng)倫理學(xué)規(guī)范，尊重生命與人格尊嚴(yán)。他說：“從心臟移植臨床經(jīng)驗(yàn)可以確定心臟絕非一個(gè)簡(jiǎn)單生物泵的作用，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為‘心為君主之官’，主血脈，主神志，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)存在‘心腦’反射中心。受體接受手術(shù)后不同程度地受供體影響。若開展異種心臟移植，勢(shì)必帶來表觀遺傳學(xué)甚至受體性情的改變，嚴(yán)重影響人類尊嚴(yán)和人格意義上的同一性。”

國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，近些年來，為探索解決器官移植供體的“瓶頸”問題，異種移植逐漸成為國(guó)際社會(huì)的研究熱點(diǎn)。但異種移植在技術(shù)進(jìn)步的同時(shí)，還涉及人類學(xué)、社會(huì)學(xué)、倫理學(xué)等各方面問題，會(huì)對(duì)社會(huì)倫理造成巨大沖擊。因此，要以高度的責(zé)任感，本著“鼓勵(lì)研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，科學(xué)評(píng)價(jià)研究進(jìn)展、清醒認(rèn)知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

謹(jǐn)防資本過度炒作，繼續(xù)鼓勵(lì)器官志愿捐獻(xiàn)

受訪專家認(rèn)為，對(duì)異種移植研究要有清醒認(rèn)識(shí)，謹(jǐn)防資本過度炒作，切忌盲目“跟風(fēng)”。

黃潔夫、薛武軍等表示，現(xiàn)階段推進(jìn)公民自愿器官捐獻(xiàn)是解決供體短缺和器官移植事業(yè)改革的現(xiàn)實(shí)途徑。相信未來異種移植技術(shù)的進(jìn)步將為器官移植供體短缺找到解決方案，但目前還不是人類務(wù)實(shí)解決高質(zhì)量移植醫(yī)療服務(wù)的方向。當(dāng)下，部分海內(nèi)外媒體熱炒所謂“異種移植實(shí)現(xiàn)重大突破”，實(shí)際上并無重大技術(shù)創(chuàng)新與進(jìn)步，在可預(yù)期時(shí)間內(nèi)不可能成為臨床應(yīng)用的方法。決不能用這種科技追求幻想減少現(xiàn)在推進(jìn)器官捐獻(xiàn)的努力。

當(dāng)前，我國(guó)應(yīng)加快構(gòu)建中國(guó)特色科技倫理體系，健全多方參與、協(xié)同共治的科技倫理治理體制機(jī)制，堅(jiān)持促進(jìn)創(chuàng)新與防范風(fēng)險(xiǎn)相統(tǒng)一、制度規(guī)范與自我約束相結(jié)合，強(qiáng)化底線思維和風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，建立完善符合我國(guó)國(guó)情、與國(guó)際接軌的科技倫理制度。

“異種移植舉世關(guān)注。雖然世衛(wèi)組織聯(lián)合國(guó)際異種器官移植協(xié)會(huì)分別于2008年和2018年在長(zhǎng)沙制定和更新了國(guó)際異種移植臨床規(guī)范，但我國(guó)相應(yīng)技術(shù)準(zhǔn)備、倫理審查及政策法規(guī)建設(shè)尚未完善。”趙洪濤表示。

中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)與移植委員會(huì)委員霍楓表示，“截至目前，除中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)異種移植學(xué)組發(fā)行的《異種移植臨床研究指導(dǎo)意見（2018建議版）》外，我國(guó)并無相關(guān)法律法規(guī)，也缺乏倫理審查小組。人體同種移植的條例都尚未完善健全。異種移植決不能盲目推進(jìn)。”

國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)副主任翟曉梅建議，相關(guān)部門需建立科技倫理審查監(jiān)管機(jī)制，引導(dǎo)相關(guān)臨床試驗(yàn)及其操作程序合規(guī)開展，使本身就復(fù)雜的器官移植工作走在正確的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展軌道上。對(duì)于異種移植研究，黃潔夫表示，要結(jié)合我國(guó)國(guó)情，有定力、不盲從、敢創(chuàng)新，鼓勵(lì)社會(huì)企業(yè)參與研究發(fā)展但切忌被資本綁架。