《柳葉刀》：英國新冠疫苗接種后罕見腦靜脈血栓特征及其治療

《柳葉刀》近日發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)英國接種新冠疫苗后腦靜脈血栓形成（CVT）患者的大規(guī)模研究。研究記錄了接種疫苗后的腦靜脈血栓形成的特征，并評(píng)估了疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（VITT）與腦靜脈血栓形成嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

該研究由倫敦大學(xué)學(xué)院附屬醫(yī)院（UCLH）與倫敦大學(xué)（UCL）團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，是迄今為止規(guī)模最大、信息最詳細(xì)的對(duì)VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成的研究。

該研究首次表明，VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成患者與非VITT患者相比，VITT相關(guān)的患者更年輕，并且更可能接種過阿斯利康的（ChAdOx1）疫苗。此外，其中有更大比例的顱內(nèi)靜脈血栓（intracranial veins thrombosed）和顱外血栓（extracranial thrombosis），且患者中死亡和需依靠他人照料的比例更大。

目前數(shù)據(jù)表明，與輝瑞/莫德納(Moderna) mRNA疫苗相比，阿斯利康（ChAdOx1，黑猩猩腺病毒載體疫苗）或強(qiáng)生（Ad26人類腺病毒載體）新冠疫苗出現(xiàn)VITT的可能性要大得多。截至8月11日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管署（MHRA）共收到412例在英國接種阿斯利康疫苗后并發(fā)血小板減少癥的報(bào)告，首次接種或未知?jiǎng)┐谓臃N的VITT總發(fā)病率為14.9例/百萬劑，接種第二劑后總發(fā)病率為1.8例/百萬劑。MHRA也收到在英國接種輝瑞疫苗的15例、接種Moderna疫苗后2例VITT病例。

研究發(fā)現(xiàn)，在疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（VITT）情況下，腦靜脈血栓形成（CVT）情況更為嚴(yán)重。在接種疫苗后未患有VITT的腦靜脈血栓形成患者中，大約有16%的患者死亡或需依賴他人照料日常生活，這一比例在VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成患者中為47%，是前者的3倍多。

在治療手段上，研究表明，非肝素抗凝劑（Non-heparin anticoagulants）和靜脈注射免疫球蛋白治療（intravenous immunoglobulin treatment）可能能夠改善VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成的結(jié)果。基于本次研究分析，研究者提出了新的VITT診斷標(biāo)準(zhǔn)。

什么是腦靜脈血栓

腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）是由多種原因所致的腦靜脈回流受阻的一組血管疾病。每年每百萬人約5人發(fā)病，占所有中風(fēng)事件的0.5%-1%。該疾病多發(fā)于青年和兒童，成人患者中3/4為婦女。

疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia VITT）是一種以靜脈或動(dòng)脈血栓形成和血小板減少為特征的綜合征，是接種新冠疫苗后的罕見不良反應(yīng)。在研究中，如果患者入院時(shí)最低血小板計(jì)數(shù)低于150×10^9/L，且如果患者檢測(cè)了D-二聚體（D-dimers）最高值大于2000μg/L，則被定義為患有VITT。血小板是人體血液中的重要成分，具有止血功能。D-二聚體是最簡(jiǎn)單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，反映了血液中纖維蛋白的溶解功能，其質(zhì)量濃度對(duì)血栓性疾病診斷有重要意義。

2021年4月至5月20日期間，研究者從英國43家醫(yī)院共收集95名接種新冠疫苗后出現(xiàn)腦靜脈血栓形成病例的有效數(shù)據(jù)，其中70人患有VITT，25人未患VITT。研究者詳細(xì)記錄了VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)結(jié)果，并將其與未患VITT的腦靜脈血栓形成患者以及國際腦靜脈和硬膜竇血栓研究（International Study on Cerebral Venous Vein and Dural Sinus Thrombosis, ISCVT）隊(duì)列的624名患者的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

研究表明，VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成病例明顯比非VITT病例年輕（見表1）。研究對(duì)70名VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成患者與25例接種疫苗的非VITT腦靜脈血栓形成患者進(jìn)行比較。70例VITT相關(guān)病例都發(fā)生在第一劑阿斯利康疫苗后；25名非VITT病例中，21例（85%）發(fā)生在接種第一劑阿斯利康疫苗后，其余4例在第一劑（3例）或第二劑（1例）輝瑞疫苗后發(fā)生。

疫苗誘發(fā)免疫血栓性血小板減少的腦靜脈血栓更兇險(xiǎn)

研究也發(fā)現(xiàn)，與非VITT腦靜脈血栓形成患者相比，VITT相關(guān)患者有分布更廣的靜脈血栓，多發(fā)性腦梗塞、多發(fā)性腦內(nèi)出血和顱外血栓的比例也更高。VITT相關(guān)患者在第一次靜脈造影中靜脈血栓數(shù)量（中位數(shù)3，IQR 2-4）高于非VITT組（2，2-3；p=0.041）。入院時(shí)的神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，VITT患者（14%）比非VITT患者（0）更有可能出現(xiàn)多發(fā)性靜脈梗塞，也更有可能出現(xiàn)多發(fā)性腦內(nèi)出血（33% vs. 12%）。

在70名VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成患者中，有31人（44%）有顱外靜脈血栓、動(dòng)脈血栓或兩者都有，其中肺栓塞和肝門靜脈血栓尤為常見。相比之下，25名非VITT患者中，僅有1人（4%）患有顱外血栓。該患者血小板計(jì)數(shù)為57×10^9/L，因此在本研究中未被歸類為VITT，但由于其最高D-二聚體僅為822μg/L，在醫(yī)院中被視為VITT進(jìn)行治療。

研究結(jié)果也顯示，VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成患者相對(duì)非VITT的患者在住院結(jié)束時(shí)死亡或依賴他人照料的比例更高。根據(jù)改良RANKIN量表（Modified Rankin score, MRS），VITT患者中有47% 死亡或依賴他人照料（量表評(píng)分3-6區(qū)間），這一比例在非VITT患者僅為16%。改良RANKIN量表是一種用于評(píng)估中風(fēng)患者神經(jīng)功能缺陷的量表，評(píng)分在1-6之間，從低至高嚴(yán)重程度遞增。

治療手段初探

從治療手段上看，給予非肝素腸外抗凝（non-heparin parenteral anticoagulation）、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant）或靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin）有利于改善VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成形成患者的病情。結(jié)果表明，給予非肝素腸外抗凝治療的患者中的死亡或依賴他人照料比例為36%，該比例在未采取該治療手段患者中為75%。直接口服抗凝劑治療的患者的死亡或依賴他人照料比例18%，該比例在未采取該治療手段患者中為60%。直接口服抗凝劑治療的患者的死亡或依賴他人照料比例40%，該比例在未采取該治療手段患者中為73%。（見表2） 

本研究作者之一，基爾大學(xué)中風(fēng)醫(yī)學(xué)教授Christine Roffe表示，此前雖然有合適的理論支持采用這些治療策略，但尚未存在臨床證據(jù)支持。通過大型系列病例的研究，本次研究為這些治療手段的有效性提供了首次的臨床證明。 

然而，由于受VITT相關(guān)腦靜脈血栓影響最嚴(yán)重的患者很可能因身體不適而無法接受治療，因此該數(shù)據(jù)無法證明治療手段的完全有效。牛津大學(xué)約翰·拉德克利夫醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)顧問Alastair Webb表示?！暗谖覀儗で蟾玫淖C據(jù)時(shí)，這些數(shù)據(jù)支持這些治療手段的使用”。 

值得注意的是，采用血小板輸注（platelet transfusion）治療VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成，似乎產(chǎn)生了消極效果。采取該手段患者死亡或依賴他人照料的比例（84%）高于未采取該手段患者（27%）。

UCLH 血液學(xué)顧問 、UCL 心血管科學(xué)研究所止血和血栓形成學(xué)教授 Marie Scully說：“雖然通過注入新的血小板來彌補(bǔ)VITT患者的血小板聽上去很吸引人，但我們不建議采取這種方法。據(jù)推測(cè)，VITT患者血液中的血小板數(shù)量如此之低的是由于它們很快就被異常凝血所消耗。注入更多的血小板可能只是火上澆油?！?/p>

基于該研究過程中發(fā)現(xiàn)的VITT診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺陷，研究者提出一套新的VITT相關(guān)腦靜脈血栓形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)。除了最低血小板計(jì)數(shù)和最高D-二聚體的標(biāo)準(zhǔn)外，抗PF4抗體、纖維蛋白原和顱外靜脈血栓三個(gè)特征均與VITT診斷有明顯關(guān)聯(lián)。研究者指出，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)正常（≥150×10^9/L）、D-二聚體正?；蚩筆F4抗體檢測(cè)陰性的患者，只要有其他證據(jù)強(qiáng)烈支持診斷，就可診斷為可能的VITT患者。

鑒于VITT與針對(duì)阿斯利康和強(qiáng)生COVID-19腺病毒載體疫苗尤其相關(guān)，研究者表示，需要緊急工作來闡明這種反應(yīng)的觸發(fā)因素，并在未來的疫苗設(shè)計(jì)中避免這種情況。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，該研究也揭示了了解VITT相關(guān)腦靜脈血栓的臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)標(biāo)志物的重要性。 

盡管VITT相關(guān)的腦靜脈血栓形成是一種較為嚴(yán)重的疾病，研究者強(qiáng)調(diào)，這似乎是新冠疫苗非常罕見的副作用。對(duì)于大多數(shù)人來說，接種疫苗的好處遠(yuǎn)大于帶來的風(fēng)險(xiǎn)。